Association du sérabélisib et d'un régime insulino-suppresseur avec ou sans nab-paclitaxel chez des sujets atteints de tumeurs solides avancées avec mutations PIK3CA

Critère d'intégration:

1. Capable de fournir un consentement éclairé écrit.
2. Âge ≥18 à la visite -1 (dépistage).

3. Tumeurs solides récurrentes confirmées histologiquement ou cytologiquement.

   1. Cohorte 1a : toute tumeur solide extracrânienne
   2. Cohorte 1b : adénocarcinome de l'endomètre (CE) récurrent ou persistant avec les types de cellules épithéliales histologiques suivants : adénocarcinome endométrioïde, adénocarcinome séreux, carcinome indifférencié, adénocarcinome à cellules claires, carcinome épithélial mixte, adénocarcinome non spécifié (N.O.S.), adénocarcinome mucineux, épidermoïde carcinome, carcinome à cellules transitionnelles et carcinosarcome ou ; cancer de l'ovaire (CO) avec la tumeur primaire ayant ≥ 50 % d'histomorphologie des cellules claires ou un carcinome endométrioïde à cellules claires de l'ovaire ou de l'ovaire.
   3. Cohorte 2 : adénocarcinome du côlon ou du rectum.
   4. Cohorte 3 : adénocarcinome de l'endomètre récurrent ou persistant avec les types de cellules épithéliales histologiques suivants, comme décrit pour la cohorte 1b
   5. Cohorte 4 : carcinomes tumoraux primitifs OC tels que décrits pour la cohorte 1b
4. La tumeur doit héberger une mutation activatrice du gène PIK3CA avec ou sans perte de PTEN, préalablement documentée ou déterminée lors du dépistage.
5. Biopsie tumorale fraîche ou archivée avec suffisamment de matériel à envoyer au laboratoire désigné pour analyses PD. Pour les patients qui consentent à des recherches futures, 5 lames supplémentaires d'un échantillon chirurgical ou d'une biopsie sont requises.
6. Cohorte 1a - Modification de la dose (sujets avec une tumeur solide) : échec, intolérance ou inéligibilité à pas plus de 3 lignes de traitement antérieures (LOT) pour une maladie avancée/métastatique ou refus de la thérapie SOC.
7. Pour toutes les cohortes, dans le cas peu probable où un sujet refuserait toutes les SOC disponibles, il pourrait poursuivre l'essai. Ces sujets seraient considérés comme ayant 0 LOT antérieur.

8. Cohortes 1b, 2, 3 et 4 - ont échoué, étaient intolérants, inéligibles ou ont refusé le traitement SOC pour une maladie avancée/métastatique (stades AJCC III et IV) et :

   1. Cohorte 2 (sujets atteints d'un cancer colorectal) : n'ont pas échoué à plus de 2 lots antérieurs pour le CCR métastatique.
   2. Cohorte 1b, Cohorte 3 (sujets atteints d'un cancer de l'endomètre) : n'ont pas eu plus de 3 régimes chimiothérapeutiques antérieurs pour la prise en charge du carcinome de l'endomètre (la chimiothérapie néo-adjuvante et/ou adjuvante sera comptée comme 1 LOT antérieure). Une hormonothérapie antérieure ne comptera pas comme un traitement systémique.
   3. Cohorte 1b, Cohorte 4 (sujets avec CO à cellules claires ou endométrioïde) : les sujets ne doivent pas avoir eu plus de 3 régimes chimiothérapeutiques antérieurs pour la prise en charge du carcinome de l'ovaire. Une hormonothérapie antérieure ne comptera pas comme un traitement systémique.
9. Espérance de vie d'au moins 3 mois.
10. Au moins une lésion mesurable (telle que définie par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides [RECIST] 1.1).
11. ECOG PS de 0 à 1.

12. Fonction organique adéquate

    1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,0 × 10 ^ 9/L, numération plaquettaire ≥ 75 × 10 ^ 9/L et hémoglobine ≥ 8,5 g/dL (peut être transfusé pour atteindre ce taux d'hémoglobine sauf en cas de perte de sang).
    2. Transaminases hépatiques (AST et ALT) ≤ 2,5 × limite supérieure de la normale (LSN) (<5 × LSN si des métastases hépatiques sont présentes) et bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN (<3 x LSN si le sujet est atteint du syndrome de Gilbert).
    3. INR ≤ 1,5 x LSN à moins que le sujet ne prenne des anticoagulants qui affecteraient l'INR, alors l'INR doit se situer dans la plage thérapeutique souhaitée, à en juger par l'investigateur.
    4. Taux d'albumine ≥3,0 mg/dL ou ≥ la limite inférieure de la normale.
    5. Rénal : Créatinine sérique ≤ 2 x LSN
13. Capacité à prendre des médicaments par voie orale, être disposé à adhérer aux procédures de l'étude et à l'administration des médicaments à l'étude, et à recevoir, consommer et se conformer à l'étude ISD.
14. Pour les femmes en âge de procréer, un test de grossesse sérique négatif recueilli au dépistage (V-1) et un test de grossesse urinaire négatif recueilli au départ (V0) et l'utilisation d'une méthode de contraception approuvée par le médecin à partir du moment du test de grossesse effectué lors de la sélection jusqu'à 90 jours après la dernière administration du médicament à l'étude ou, le cas échéant, 6 mois après la dernière administration de nab-paclitaxel.
15. Les sujets masculins doivent être chirurgicalement stériles ou doivent accepter d'utiliser une contraception approuvée par un médecin pendant l'étude et pendant 90 jours après la dernière administration du médicament à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Diagnostic de tumeur cérébrale primaire.
2. A eu du serabelisib, de l'alpelisib ou un autre inhibiteur de PI3K.
3. Maladie leptoméningée et métastases cérébrales symptomatiques ou non traitées.
4. Diagnostic d'une autre affection maligne ou nécessitant un traitement pour celle-ci au cours des 2 dernières années (à l'exception des antécédents de carcinome in situ du col de l'utérus, de cancer de la peau superficiel autre que le mélanome ou de cancer superficiel de la vessie qui a été traité de manière adéquate, ou de cancer de la prostate de stade 1 qui ne nécessite pas de traitement ou ne nécessite qu'un traitement avec des agonistes ou des antagonistes de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante s'il est initié au moins 90 jours avant la première dose du médicament à l'étude).
5. Est à moins de 21 jours de la radiothérapie ou de la chimiothérapie avant le premier jour d'administration du médicament à l'étude et n'a pas récupéré au grade ≤ 1 de toutes les toxicités cliniquement significatives liées aux traitements antérieurs.
6. Pour les sujets recevant des nitrosourées ou de la mitomycine C, le sujet est < 6 semaines depuis la dernière dose. Pour le traitement par anticorps monoclonaux, le sujet a < une demi-vie ou < 4 semaines à compter de la dernière dose.
7. Glucocorticoïdes chroniques administrés par voie systémique à des doses équivalentes à > 5 mg de prednisone par jour. Les corticostéroïdes de remplacement pour l'insuffisance surrénalienne sont autorisés.
8. Diabète sucré nécessitant un traitement par insuline ou sécrétagogue de l'insuline.
9. Diabète sucré mal contrôlé défini par une hémoglobine glycosylée A1c (HbA1c) > 7,5 % ou une glycémie à jeun > 160 mg/dL.
10. Fonction cardiaque altérée connue ou maladie cardiaque cliniquement significative.
11. Intervalle QTcF> 470 msec trouvé lors du dépistage.
12. Infarctus du myocarde, mise en place d'un stent cardiaque ou angor instable dans les 6 mois précédant la première administration du médicament à l'étude.
13. Avoir une maladie vasculaire périphérique cliniquement significative.
14. Manifestations de malabsorption
15. Autres comorbidités cliniquement significatives.
16. Enceinte (test de grossesse sérique positif), prévoyant de devenir enceinte pendant l'étude, ou allaitant/prévoyant d'allaiter pendant l'étude.
17. Avoir pris des inducteurs/inhibiteurs puissants du CYP3A4 dans les 7 jours précédant la première administration de sérabelisib ou avoir des conditions qui nécessitent l'utilisation concomitante d'inducteurs/inhibiteurs du CYP3A4.
18. Non traité ou mal contrôlé, reflux gastro-oesophagien.
19. Avoir pris des antagonistes des récepteurs de l'histamine-H2 dans les 24 heures précédant la première administration de sérabelisib.
20. Avoir pris des IPP dans les 7 jours ou 5 demi-vies (selon la durée la plus courte) avant la première administration de sérabelisib ou si l'on prévoit avoir besoin d'IPP pendant l'étude.
21. - Avoir pris des antiacides neutralisants dans les 4 heures précédant la première administration de sérabelisib ou prévoir une utilisation fréquente d'antiacides pendant l'étude.
22. Sujets atteints d'infections mal contrôlées par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB) et/ou le virus de l'hépatite C (VHC).
23. Allergies connues aux excipients du sérabélisib ou à la DSI
24. Goutte sévère et incontrôlée.
25. Un IMC < 18,5 kg/m2, ou une cachexie ou une anorexie grave ou réfractive qui, de l'avis de l'enquêteur, empêche de manière réaliste les sujets d'avoir suffisamment d'énergie ou d'appétit pour s'engager de manière fiable dans un régime alimentaire médical strict pendant une période prolongée.
26. Toute condition qui rend le sujet incapable de mâcher, d'avaler, de digérer ou de tolérer de manière satisfaisante (c'est-à-dire une diarrhée persistante) la majorité des aliments et des liquides de l'étude ISD.
27. Antécédents de néphrolithiase sévère nécessitant une intervention urologique.
28. Participation à un régime ou à un plan de perte de poids dans les 10 jours précédant la première administration du médicament à l'étude.
29. Constipation sévère ou état où l'exacerbation de la constipation n'est pas recommandée (par exemple, antécédents d'occlusion intestinale).
30. Antécédents d'anaphylaxie due à une allergie alimentaire ou à un autre état pathologique nécessitant d'éviter un aliment particulier, comme la maladie coeliaque.
31. Trouble de l'alimentation diagnostiqué au cours des 10 dernières années.
32. Refus de suivre un régime non végétalien ou non végétarien.
33. Neuropathie périphérique ≥ CTC Grade 2