Połączenie serabelisibu i diety hamującej insulinę z nab-paklitakselem lub bez u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi z mutacjami PIK3CA

Kryteria przyjęcia:

1. Zdolność do wyrażenia pisemnej świadomej zgody.
2. Wiek ≥18 lat podczas wizyty -1 (badanie przesiewowe).

3. Histologicznie lub cytologicznie potwierdzone nawracające guzy lite.

   1. Kohorta 1a: dowolny zewnątrzczaszkowy guz lity
   2. Kohorta 1b: nawracający lub przetrwały gruczolakorak endometrium (EC) z następującymi typami histologicznymi komórek nabłonka: gruczolakorak endometrialny, gruczolakorak surowiczy, rak niezróżnicowany, gruczolakorak jasnokomórkowy, mieszany rak nabłonkowy, gruczolakorak nieokreślony inaczej (I.N.O.), gruczolakorak śluzowy, płaskonabłonkowy rak, rak z komórek przejściowych i mięsak rakowy lub; rak jajnika (OC) z guzem pierwotnym o morfologii jasnokomórkowej ≥ 50% lub rakiem jasnokomórkowym jajnika lub rakiem endometrioidalnym jajnika.
   3. Kohorta 2: gruczolakorak okrężnicy lub odbytnicy.
   4. Kohorta 3: nawracający lub przetrwały gruczolakorak endometrium z następującymi histologicznymi typami komórek nabłonkowych, jak opisano dla kohorty 1b
   5. Kohorta 4: pierwotne raki guza OC, jak opisano dla kohorty 1b
4. Guz musi zawierać mutację aktywującą w genie PIK3CA z utratą lub bez utraty PTEN, wcześniej udokumentowaną lub ustaloną podczas badań przesiewowych.
5. Świeża lub archiwalna biopsja guza z wystarczającą ilością materiału do wysłania do wyznaczonego laboratorium w celu przeprowadzenia analiz PD. W przypadku pacjentów, którzy wyrażą zgodę na przyszłe badania, wymagane jest dodatkowe 5 szkiełek z materiału chirurgicznego lub biopsji.
6. Kohorta 1a — modyfikacja dawki (pacjenci z jakimkolwiek guzem litym): niepowodzenie, nietolerancja lub niekwalifikujący się do nie więcej niż 3 wcześniejszych linii terapii (LOT) z powodu zaawansowanej/przerzutowej choroby lub odmowa terapii SOC.
7. We wszystkich kohortach, w mało prawdopodobnym scenariuszu, w którym podmiot odmówił przyjęcia wszystkich dostępnych SOC, mogą przystąpić do próby. Osoby te byłyby uważane za mające 0 wcześniejszych LOT.

8. Kohorty 1b, 2, 3 i 4 – niepowodzenie, nietolerancja, niekwalifikujące się lub odmówiły terapii SOC w przypadku zaawansowanej/przerzutowej choroby (stadium III i IV według AJCC) oraz:

   1. Kohorta 2 (pacjenci z rakiem jelita grubego): u których nie powiodło się więcej niż 2 wcześniejsze LOT z powodu raka jelita grubego z przerzutami.
   2. Kohorta 1b, Kohorta 3 (pacjentki z rakiem endometrium): przeszły wcześniej nie więcej niż 3 schematy chemioterapii w leczeniu raka endometrium (chemioterapia neoadiuwantowa i/lub adjuwantowa będzie liczona jako 1 wcześniejsza LOT). Wcześniejsza terapia hormonalna nie liczy się jako schemat systemowy.
   3. Kohorta 1b, Kohorta 4 (pacjentki z jasnokomórkowym lub endometrioidalnym OC): pacjentki musiały przejść wcześniej nie więcej niż 3 schematy chemioterapii w leczeniu raka jajnika. Wcześniejsza terapia hormonalna nie liczy się jako schemat systemowy.
9. Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące.
10. Co najmniej jedna mierzalna zmiana (zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych [RECIST] 1.1).
11. ECOG PS od 0 do 1.

12. Odpowiednia funkcja narządów

    1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,0 ​​× 10^9/l, liczba płytek krwi ≥75 × 10^9/l i hemoglobina ≥8,5 gm/dl (może być przetoczona, aby osiągnąć ten poziom hemoglobiny, chyba że z powodu utraty krwi).
    2. Transaminazy wątrobowe (AST i ALT) ≤2,5 × górna granica normy (GGN) (<5 × GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby), a bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× GGN (<3 × GGN, jeśli pacjent ma zespół Gilberta).
    3. INR ≤1,5 ​​x ULN, chyba że pacjent przyjmuje antykoagulanty, które mogłyby wpływać na INR, wtedy INR musi mieścić się w pożądanym zakresie terapeutycznym, zgodnie z oceną badacza.
    4. Stężenie albumin ≥3,0 mg/dl lub ≥ dolna granica normy.
    5. Nerki: Stężenie kreatyniny w surowicy ≤2 x GGN
13. Zdolność do przyjmowania leków doustnych, chęć przestrzegania procedur badania i podawania badanego leku oraz przyjmowania, spożywania i przestrzegania ISD badania.
14. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym ujemny wynik testu ciążowego z surowicy pobranego podczas badania przesiewowego (V-1) i ujemny wynik testu ciążowego z moczu pobranego na początku badania (V0) oraz stosowanie zatwierdzonej przez lekarza metody antykoncepcji od momentu wykonania testu ciążowego podczas badania przesiewowego do 90 dni po ostatnim podaniu badanego leku lub, jeśli dotyczy, 6 miesięcy po ostatnim podaniu nab-paklitakselu.
15. Mężczyźni muszą być chirurgicznie sterylni lub muszą wyrazić zgodę na stosowanie zatwierdzonej przez lekarza antykoncepcji podczas badania i przez 90 dni po ostatnim podaniu badanego leku.

Kryteria wyłączenia:

1. Rozpoznanie pierwotnego guza mózgu.
2. Miał serabelisib, alpelisib lub inny inhibitor PI3K.
3. Choroba opon mózgowo-rdzeniowych i objawowe lub nieleczone przerzuty do mózgu.
4. Rozpoznanie lub konieczność leczenia innego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 2 lat (z wyłączeniem raka in situ szyjki macicy w wywiadzie, powierzchownego nieczerniakowego raka skóry lub powierzchownego raka pęcherza moczowego, który był odpowiednio leczony, lub raka gruczołu krokowego w stadium 1, który nie wymaga leczenia lub wymaga jedynie leczenia agonistami lub antagonistami hormonu uwalniającego hormon luteinizujący, jeśli zostało rozpoczęte co najmniej 90 dni przed pierwszą dawką badanego leku).
5. Jest mniej niż 21 dni od terapeutycznej radioterapii lub chemioterapii przed pierwszym dniem podawania badanego leku i nie powrócił do stopnia ≤ 1 ze wszystkich klinicznie istotnych toksyczności związanych z wcześniejszymi terapiami.
6. W przypadku osób otrzymujących nitrozomoczniki lub mitomycynę C, pacjent ma mniej niż 6 tygodni od ostatniej dawki. W przypadku terapii przeciwciałami monoklonalnymi osobnik ma okres półtrwania < jeden lub < 4 tygodnie od ostatniej dawki.
7. Przewlekłe, ogólnoustrojowe glikokortykosteroidy w dawkach równoważnych >5 mg prednizonu na dobę. Kortykosteroidy zastępcze w niewydolności nadnerczy są dozwolone.
8. Cukrzyca wymagająca insulinoterapii lub leczenia zwiększającego wydzielanie insuliny.
9. Źle kontrolowana cukrzyca zdefiniowana jako hemoglobina glikozylowana A1c (HbA1c) >7,5% lub poziom cukru we krwi na czczo >160 mg/dl.
10. Znane upośledzenie czynności serca lub klinicznie istotna choroba serca.
11. Podczas badania przesiewowego stwierdzono odstęp QTcF >470 ms.
12. Zawał mięśnia sercowego, umieszczenie stentu w sercu lub niestabilna dusznica bolesna w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym podaniem badanego leku.
13. Mają klinicznie istotną chorobę naczyń obwodowych.
14. Manifestacje złego wchłaniania
15. Inne istotne klinicznie choroby współistniejące.
16. Ciąża (pozytywny test ciążowy z surowicy), planowanie ciąży podczas badania lub karmienie piersią/planowanie karmienia piersią podczas badania.
17. Przyjmował silne induktory/inhibitory CYP3A4 w ciągu 7 dni przed pierwszym podaniem serabelisibu lub ma schorzenia wymagające jednoczesnego stosowania induktorów/inhibitorów CYP3A4.
18. Nieleczona lub słabo kontrolowana choroba refluksowa przełyku.
19. Przyjąć antagonistów receptora histaminowego H2 w ciągu 24 godzin przed pierwszym podaniem serabelisibu.
20. Przyjęli PPI w ciągu 7 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest krótszy) przed pierwszym podaniem serabelisibu lub przewiduje się, że będą potrzebować PPI podczas badania.
21. Przyjęli neutralizujące leki zobojętniające sok żołądkowy w ciągu 4 godzin przed pierwszym podaniem serabelisibu lub przewiduje się, że będą wymagać częstego stosowania leków zobojętniających kwas żołądkowy podczas badania.
22. Pacjenci ze słabo kontrolowanymi zakażeniami ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) i/lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV).
23. Znane alergie na substancje pomocnicze serabelisibu lub ISD
24. Ciężka, niekontrolowana dna moczanowa.
25. BMI <18,5 kg/m2 lub poważne lub refrakcyjne wyniszczenie lub jadłowstręt, które w opinii badacza realistycznie uniemożliwiają pacjentom posiadanie energii lub apetytu wystarczających do niezawodnego zaangażowania się w ściśle medyczną dietę przez dłuższy czas.
26. Każdy stan, który uniemożliwia pacjentowi zadowalające żucie, połykanie, trawienie lub tolerowanie (tj. uporczywa biegunka) większości pokarmów i płynów objętych ISD w ramach badania.
27. Historia ciężkiej kamicy nerkowej wymagającej interwencji urologicznej.
28. Udział w diecie lub planie odchudzania w ciągu 10 dni przed pierwszym podaniem badanego leku.
29. Ciężkie zaparcia lub stan, w którym zaostrzenie zaparcia nie jest wskazane (np. historia niedrożności jelita cienkiego).
30. Historia anafilaksji spowodowanej alergią pokarmową lub innym stanem chorobowym wymagającym unikania określonego pokarmu, takim jak celiakia.
31. Rozpoznane zaburzenie odżywiania w ciągu ostatnich 10 lat.
32. Niechęć do przyjęcia diety niewegańskiej lub niewegetariańskiej.
33. Neuropatia obwodowa ≥ 2. stopnia wg CTC