Комбинация Серабелисиба и инсулиноподавляющей диеты с Nab-паклитакселом или без него у субъектов с запущенными солидными опухолями с мутациями PIK3CA

Критерии включения:

1. Возможность предоставить письменное информированное согласие.
2. Возраст ≥18 лет на визите -1 (скрининг).

3. Гистологически или цитологически подтвержденные рецидивы солидных опухолей.

   1. Когорта 1а: любая экстракраниальная солидная опухоль
   2. Когорта 1b: рецидивирующая или персистирующая аденокарцинома эндометрия (ЭК) со следующими гистологическими типами эпителиальных клеток: эндометриоидная аденокарцинома, серозная аденокарцинома, недифференцированная карцинома, светлоклеточная аденокарцинома, смешанная эпителиальная карцинома, аденокарцинома без дополнительных уточнений (БДУ), муцинозная аденокарцинома, плоскоклеточная карцинома карциному, переходно-клеточную карциному и карциносаркому или; рак яичников (РЯ) с первичной опухолью, имеющей ≥ 50% светлоклеточной гистоморфологии, или светлоклеточный рак яичников, или эндометриоидный рак яичников.
   3. Когорта 2: аденокарцинома толстой или прямой кишки.
   4. Когорта 3: рецидивирующая или персистирующая аденокарцинома эндометрия со следующими гистологическими типами эпителиальных клеток, как описано для когорты 1b
   5. Когорта 4: карциномы первичных опухолей OC, как описано для когорты 1b.
4. Опухоль должна содержать активирующую мутацию в гене PIK3CA с потерей PTEN или без нее, либо ранее задокументированную, либо определенную во время скрининга.
5. Свежая или архивная биопсия опухоли с достаточным количеством материала для отправки в назначенную лабораторию для анализа ФД. Для пациентов, которые согласны на будущие исследования, требуются дополнительные 5 слайдов из операционного образца или биопсии.
6. Когорта 1a — модификация дозы (субъекты с любой солидной опухолью): пациенты с неэффективностью, непереносимостью или непригодностью для не более чем 3 предшествующих линий терапии (LOT) по поводу прогрессирующего/метастатического заболевания или отказ от терапии SOC.
7. Для всех когорт, в маловероятном сценарии, когда субъект отказывается от всех доступных SOC, они могут продолжить испытание. Эти субъекты будут считаться имеющими 0 предыдущих ЛОТ.

8. Когорты 1b, 2, 3 и 4 - неэффективны, не переносили, не соответствовали требованиям или отказались от терапии СОК по поводу распространенного/метастатического заболевания (стадия III и IV по AJCC) и:

   1. Когорта 2 (субъекты с колоректальным раком): не прошли более 2 предыдущих ЛОТ по поводу метастатического КРР.
   2. Когорта 1b, Когорта 3 (субъекты с раком эндометрия): Иметь не более 3 предшествующих химиотерапевтических режимов для лечения рака эндометрия (неоадъювантная и/или адъювантная химиотерапия будет учитываться как 1 предшествующая ЛОТ). Предшествующая гормональная терапия не считается системным режимом.
   3. Когорта 1b, когорта 4 (субъекты со светлоклеточным или эндометриоидным РЯ): субъекты должны были пройти не более 3 предшествующих химиотерапевтических схем лечения карциномы яичника. Предшествующая гормональная терапия не считается системным режимом.
9. Продолжительность жизни не менее 3 месяцев.
10. По крайней мере одно измеримое поражение (как определено Критериями оценки ответа при солидных опухолях [RECIST] 1.1).
11. ECOG PS от 0 до 1.

12. Адекватная функция органов

    1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1,0 ​​× 10^9/л, количество тромбоцитов ≥75 × 10^9/л и гемоглобин ≥8,5 г/дл (можно переливать для достижения этого уровня гемоглобина, если только это не связано с кровопотерей).
    2. Трансаминазы печени (АСТ и АЛТ) ≤2,5 × верхняя граница нормы (ВГН) (<5 × ВГН, если присутствуют метастазы в печень), а общий билирубин ≤1,5 ​​× ВГН (<3 × ВГН, если у субъекта синдром Жильбера).
    3. МНО ≤1,5 ​​x ВГН, если субъект не принимает антикоагулянты, которые могут повлиять на МНО, тогда МНО должно находиться в желаемом терапевтическом диапазоне по оценке исследователя.
    4. Уровень альбумина ≥3,0 мг/дл или ≥ нижней границы нормы.
    5. Почки: креатинин сыворотки ≤2 x ULN
13. Способность принимать пероральные препараты, быть готовым соблюдать процедуры исследования и прием исследуемого препарата, а также получать, потреблять и соблюдать требования ISD исследования.
14. Для женщин детородного возраста: отрицательный результат теста на беременность в сыворотке, полученный при скрининге (V-1), и отрицательный тест мочи на беременность, полученный при исходном уровне (V0), и использование одобренного врачом метода контроля над рождаемостью с момента проведения теста на беременность. при скрининге до 90 дней после последнего введения исследуемого препарата или, если применимо, 6 месяцев после последнего введения наб-паклитаксела.
15. Субъекты мужского пола должны быть хирургически стерильны или должны согласиться использовать одобренные врачом средства контрацепции во время исследования и в течение 90 дней после последнего введения исследуемого препарата.

Критерий исключения:

1. Диагностика первичной опухоли головного мозга.
2. Принимал серабелисиб, алпелисиб или другой ингибитор PI3K.
3. Лептоменингиальная болезнь и симптоматические или нелеченные метастазы в головной мозг.
4. Диагноз или необходимость лечения другого злокачественного новообразования в течение последних 2 лет (за исключением карциномы in situ шейки матки в анамнезе, поверхностного немеланомного рака кожи или поверхностного рака мочевого пузыря, который подвергался адекватному лечению, или рака предстательной железы 1 стадии, который не требует лечения или требует только лечения агонистами или антагонистами рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона, если оно начато по крайней мере за 90 дней до первой дозы исследуемого препарата).
5. Прошло менее 21 дня после терапевтического облучения или химиотерапии до первого дня введения дозы исследуемого лекарственного средства и не восстановился до степени ≤ 1 после всех клинически значимых токсичностей, связанных с предшествующими видами лечения.
6. Для субъектов, получающих нитрозомочевину или митомицин С, субъекту менее 6 недель с момента последней дозы. Для терапии моноклональными антителами субъекту менее одного периода полувыведения или менее 4 недель после последней дозы.
7. Хроническое системное введение глюкокортикоидов в дозах, эквивалентных >5 мг преднизолона в сутки. Заместительные кортикостероиды при надпочечниковой недостаточности разрешены.
8. Сахарный диабет, требующий терапии инсулином или стимулятором секреции инсулина.
9. Плохо контролируемый сахарный диабет, определяемый как гликозилированный гемоглобин A1c (HbA1c) >7,5% или уровень сахара в крови натощак >160 мг/дл.
10. Известное нарушение функции сердца или клинически значимое заболевание сердца.
11. Интервал QTcF> 470 мс, обнаруженный при скрининге.
12. Инфаркт миокарда, стентирование сердца или нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев до первого введения исследуемого препарата.
13. Имеют клинически значимое заболевание периферических сосудов.
14. Проявления мальабсорбции
15. Другие клинически значимые сопутствующие заболевания.
16. Беременность (положительный сывороточный тест на беременность), планирование беременности во время исследования или кормление грудью/планирование грудного вскармливания во время исследования.
17. Принимали сильные индукторы/ингибиторы CYP3A4 в течение 7 дней до первого введения серабелисиба или имеют состояния, требующие одновременного применения индукторов/ингибиторов CYP3A4.
18. Нелеченная или плохо контролируемая гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь.
19. Принимали антагонисты гистаминовых Н2-рецепторов в течение 24 часов до первого введения серабелисиба.
20. Принимали ИПП в течение 7 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) перед первым введением серабелисиба или предполагается, что им потребуется ИПП во время исследования.
21. Принимали нейтрализующие антациды в течение 4 часов до первого введения серабелисиба или предполагается, что во время исследования потребуется частое применение антацидов.
22. Субъекты с плохо контролируемыми инфекциями, вызванными вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), вирусом гепатита В (ВГВ) и/или вирусом гепатита С (ВГС).
23. Известные аллергии на вспомогательные вещества серабелисиба или ISD
24. Тяжелая, неконтролируемая подагра.
25. ИМТ <18,5 кг/м2 или серьезная или рефракционная кахексия или анорексия, которые, по мнению исследователя, реально лишают субъектов энергии или аппетита, достаточных для надежного соблюдения строгого лечебного режима питания в течение длительного времени.
26. Любое состояние, при котором субъект не может удовлетворительно пережевывать, глотать, переваривать или переносить (например, постоянная диарея) большинство пищевых продуктов и жидкостей, включенных в исследование ISD.
27. Тяжелый нефролитиаз в анамнезе, требующий урологического вмешательства.
28. Участие в диете или плане снижения веса в течение 10 дней до первого введения исследуемого препарата.
29. Тяжелый запор или состояние, при котором обострение запора нежелательно (например, непроходимость тонкого кишечника в анамнезе).
30. История анафилаксии из-за пищевой аллергии или другого болезненного состояния, требующего отказа от определенной пищи, например целиакии.
31. Диагностированное расстройство пищевого поведения в течение последних 10 лет.
32. Нежелание придерживаться невеганской или невегетарианской диеты.
33. Периферическая невропатия ≥ CTC 2 степени