Combinação de serabelisibe e dieta supressora de insulina com ou sem nab-paclitaxel em indivíduos com tumores sólidos avançados com mutações PIK3CA

Critério de inclusão:

1. Capaz de fornecer consentimento informado por escrito.
2. Idade ≥18 na Visita -1 (triagem).

3. Tumores sólidos recorrentes confirmados histológica ou citologicamente.

   1. Coorte 1a: qualquer tumor sólido extracraniano
   2. Coorte 1b: adenocarcinoma endometrial recorrente ou persistente (EC) com os seguintes tipos histológicos de células epiteliais: adenocarcinoma endometrioide, adenocarcinoma seroso, carcinoma indiferenciado, adenocarcinoma de células claras, carcinoma epitelial misto, adenocarcinoma não especificado de outra forma (N.O.S.), adenocarcinoma mucinoso, células escamosas carcinoma, carcinoma de células transicionais e carcinossarcoma ou; câncer de ovário (CO) com o tumor primário tendo ≥ 50% de histomorfologia de células claras ou carcinoma ovariano de células claras ou endometrioide ovariano.
   3. Coorte 2: adenocarcinoma de cólon ou reto.
   4. Coorte 3: adenocarcinoma endometrial recorrente ou persistente com os seguintes tipos histológicos de células epiteliais conforme descrito para a Coorte 1b
   5. Coorte 4: carcinomas tumorais primários OC conforme descrito para a Coorte 1b
4. O tumor deve abrigar uma mutação ativadora no gene PIK3CA com ou sem perda de PTEN, previamente documentada ou determinada durante a triagem.
5. Biópsia de tumor recente ou de arquivo com material suficiente para ser enviado ao laboratório designado para análises de DP. Para pacientes que consentem em pesquisas futuras, são necessárias 5 lâminas adicionais de uma amostra cirúrgica ou biópsia.
6. Coorte 1a - Modificação de dose (indivíduos com qualquer tumor sólido): falhou, foi intolerante ou inelegível para não mais do que 3 linhas anteriores de terapia (LOT) para doença avançada/metastática ou terapia SOC recusada.
7. Para todas as coortes, no cenário improvável de um indivíduo recusar todos os SOC disponíveis, ele pode prosseguir com o julgamento. Esses indivíduos seriam considerados como tendo 0 LOT anterior.

8. Coortes 1b, 2, 3 e 4 - falharam, foram intolerantes, inelegíveis ou recusaram a terapia SOC para doença avançada/metastática (AJCC estágio III e IV) e:

   1. Coorte 2 (indivíduos com câncer colorretal): falharam em não mais de 2 LOT anteriores para CRC metastático.
   2. Coorte 1b, Coorte 3 (indivíduos com câncer de endométrio): não têm mais de 3 regimes quimioterápicos anteriores para tratamento de carcinoma endometrial (quimioterapia neoadjuvante e/ou adjuvante será contada como 1 LOT anterior). A terapia hormonal prévia não conta como regime sistêmico.
   3. Coorte 1b, Coorte 4 (indivíduos com OC de células claras ou endometrioide): os indivíduos não devem ter recebido mais de 3 regimes quimioterápicos anteriores para tratamento de carcinoma ovariano. A terapia hormonal prévia não conta como regime sistêmico.
9. Expectativa de vida de pelo menos 3 meses.
10. Pelo menos uma lesão mensurável (conforme definido pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos [RECIST] 1.1).
11. ECOG PS de 0 a 1.

12. Função adequada do órgão

    1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,0 ​​× 10^9/L, contagem de plaquetas ≥75 × 10^9/L e hemoglobina ≥8,5 gm/dL (pode ser transfundido para atingir esse nível de hemoglobina, a menos que devido a perda de sangue).
    2. Transaminases hepáticas (AST e ALT) ≤2,5 × limite superior do normal (LSN) (<5 × LSN se houver metástases hepáticas) e bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN (<3 x LSN se o indivíduo tiver Síndrome de Gilbert).
    3. INR ≤1,5 ​​x ULN, a menos que o sujeito esteja tomando anticoagulantes que afetem o INR, então o INR deve estar na faixa terapêutica desejada, conforme julgado pelo investigador.
    4. Nível de albumina ≥3,0 mg/dL ou ≥ o limite inferior do normal.
    5. Renal: Creatinina sérica ≤2 x LSN
13. Capacidade de tomar medicação oral, estar disposto a aderir aos procedimentos do estudo e administração do Medicamento do Estudo e receber, consumir e cumprir o ISD do Estudo.
14. Para mulheres em idade fértil, teste de gravidez sérico negativo coletado na triagem (V-1) e teste de gravidez de urina negativo coletado no início do estudo (V0) e uso de método anticoncepcional aprovado pelo médico a partir do momento do teste de gravidez realizado na triagem até 90 dias após a última administração do Fármaco do Estudo ou, se aplicável, 6 meses após a última administração de nab-paclitaxel.
15. Indivíduos do sexo masculino devem ser cirurgicamente estéreis ou devem concordar em usar contracepção aprovada pelo médico durante o estudo e por 90 dias após a última administração do Medicamento do Estudo.

Critério de exclusão:

1. Diagnóstico de tumor cerebral primário.
2. Teve serabelisibe, alpelisibe ou outro inibidor de PI3K.
3. Doença leptomeníngea e metástases cerebrais sintomáticas ou não tratadas.
4. Diagnóstico ou necessidade de tratamento para outra malignidade nos últimos 2 anos (excluindo história de carcinoma in situ do colo do útero, câncer superficial de pele não melanoma ou câncer superficial de bexiga tratado adequadamente ou câncer de próstata estágio 1 que não requer tratamento ou requer apenas tratamento com agonistas ou antagonistas do hormônio liberador do hormônio luteinizante se iniciado pelo menos 90 dias antes da primeira dose do Fármaco do Estudo).
5. Está a menos de 21 dias da radiação ou quimioterapia terapêutica antes do primeiro dia de dosagem com o Fármaco do Estudo e não se recuperou para Grau ≤ 1 de todas as toxicidades clinicamente significativas relacionadas a terapias anteriores.
6. Para indivíduos recebendo nitrosoureas ou mitomicina C, o indivíduo está < 6 semanas desde a última dose. Para terapia de anticorpo monoclonal, o sujeito tem < uma meia-vida ou <4 semanas desde a última dose.
7. Glicocorticóides crônicos administrados sistemicamente em doses equivalentes a >5 mg de prednisona diariamente. Corticosteroides de reposição para insuficiência adrenal são permitidos.
8. Diabetes mellitus que requer terapia com insulina ou secretagogo de insulina.
9. Diabetes mellitus mal controlado definido como hemoglobina glicosilada A1c (HbA1c) >7,5% ou glicemia de jejum >160 mg/dL.
10. Função cardíaca prejudicada conhecida ou doença cardíaca clinicamente significativa.
11. Intervalo QTcF >470 ms encontrado na triagem.
12. Infarto do miocárdio, colocação de stent cardíaco ou angina instável dentro de 6 meses antes da primeira administração do Fármaco do Estudo.
13. Têm doença vascular periférica clinicamente significativa.
14. Manifestações de má absorção
15. Outras comorbidades clinicamente significativas.
16. Grávida (teste de gravidez sérico positivo), planejando engravidar durante o estudo ou amamentando/planejando amamentar durante o estudo.
17. Tomaram indutores/inibidores fortes do CYP3A4 até 7 dias antes da primeira administração de serabelisibe ou têm condições que requerem o uso concomitante de indutores/inibidores do CYP3A4.
18. Doença do refluxo gastroesofágico não tratada ou mal controlada.
19. Ter tomado antagonistas do receptor de histamina-H2 nas 24 horas anteriores à primeira administração de serabelisibe.
20. Tomaram IBP dentro de 7 dias ou 5 meias-vidas (o que for de menor duração) antes da primeira administração de serabelisibe ou há previsão de necessidade de IBP durante o estudo.
21. Tomaram antiácidos neutralizantes dentro de 4 horas antes da primeira administração de serabelisibe ou há previsão de necessidade de uso frequente de antiácido durante o estudo.
22. Indivíduos com infecções mal controladas pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite B (HBV) e/ou vírus da hepatite C (HCV).
23. Alergias conhecidas aos excipientes de serabelisibe ou ao ISD
24. Gota grave e descontrolada.
25. Um IMC <18,5 kg/m2, ou caquexia grave ou refrativa ou anorexia que, na opinião do Investigador, proíbe realisticamente que os indivíduos tenham energia ou apetite suficiente para se envolver de forma confiável em um regime alimentar médico estrito por um período prolongado.
26. Qualquer condição que torne o sujeito incapaz de mastigar, engolir, digerir ou tolerar satisfatoriamente (ou seja, diarreia persistente) a maioria dos alimentos e líquidos do Estudo ISD.
27. História de nefrolitíase grave que requer intervenção urológica.
28. Participação em uma dieta ou plano de perda de peso dentro de 10 dias antes da primeira administração do Medicamento do Estudo.
29. Constipação grave ou condição em que a exacerbação da constipação não é aconselhável (por exemplo, história de obstrução do intestino delgado).
30. História de anafilaxia por alergia alimentar ou outro estado de doença que exija evitar um determinado alimento, como doença celíaca.
31. Transtorno alimentar diagnosticado nos últimos 10 anos.
32. Não está disposto a seguir uma dieta não vegana ou não vegetariana.
33. Neuropatia periférica ≥ CTC Grau 2