Kombinasjon av serabelisib og insulinundertrykkende diett med eller uten Nab-paclitaxel hos pasienter med avanserte solide svulster med PIK3CA-mutasjoner

Inklusjonskriterier:

1. Kunne gi skriftlig informert samtykke.
2. Alder ≥18 ved besøk -1 (screening).

3. Histologisk eller cytologisk bekreftet tilbakevendende solide svulster.

   1. Kohort 1a: enhver ekstrakraniell solid svulst
   2. Kohort 1b: enten tilbakevendende eller vedvarende endometrieadenokarsinom (EC) med følgende histologiske epitelcelletyper: endometrioid adenokarsinom, serøst adenokarsinom, udifferensiert karsinom, klarcellet adenokarsinom, blandet epitelkarsinom, adenokarsinom, ikke spesifisert adenokarsinom, N.S.O. karsinom, overgangscellekarsinom og karsinosarkom eller; ovariecancer (OC) med den primære svulsten som har ≥ 50 % klarcellet histomorfologi eller ovarial clear cell eller ovarieendometrioid karsinom.
   3. Kohort 2: adenokarsinom i tykktarmen eller endetarmen.
   4. Kohort 3: tilbakevendende eller vedvarende endometrieadenokarsinom med følgende histologiske epitelcelletyper som beskrevet for kohort 1b
   5. Kohort 4: OC primære tumorkarsinomer som beskrevet for kohort 1b
4. Tumor må inneholde en aktiverende mutasjon i PIK3CA-genet med eller uten PTEN-tap, enten tidligere dokumentert eller bestemt under screening.
5. Fersk eller arkivert tumorbiopsi med tilstrekkelig materiale til å sendes til det utpekte laboratoriet for PD-analyser. For pasienter som samtykker til fremtidig forskning, kreves det ytterligere 5 lysbilder fra en kirurgisk prøve eller biopsi.
6. Kohort 1a - Dosemodifisering (pasienter med en hvilken som helst solid svulst): mislyktes, var intolerante for eller ikke kvalifisert for mer enn 3 tidligere behandlingslinjer (LOT) for avansert/metastatisk sykdom eller nektet SOC-behandling.
7. For alle kohorter, i det usannsynlige scenariet at et forsøksperson nektet alle tilgjengelige SOC, kan de fortsette med utprøving. Disse fagene vil bli sett på som å ha 0 tidligere LOT.

8. Kohorter 1b, 2, 3 og 4 - mislyktes, var intolerante overfor, ikke kvalifisert for, eller har nektet SOC-behandling for avansert/metastatisk sykdom (AJCC stadium III og IV) og:

   1. Kohort 2 (pasienter med kolorektal kreft): Har ikke mislyktes mer enn 2 tidligere LOT for metastatisk CRC.
   2. Kohort 1b, kohort 3 (pasienter med endometriekreft): Har ikke mer enn 3 tidligere kjemoterapeutiske regimer for behandling av endometriekarsinom (neo-adjuvant og/eller adjuvant kjemoterapi vil bli regnet som 1 tidligere LOT). Tidligere hormonbehandling vil ikke telle som et systemisk kur.
   3. Kohort 1b, kohort 4 (pasienter med klarcellet eller endometrioid OC): Personer må ikke ha hatt mer enn 3 tidligere kjemoterapeutiske regimer for behandling av ovariekarsinom. Tidligere hormonbehandling vil ikke telle som et systemisk kur.
9. Forventet levetid på minst 3 måneder.
10. Minst én målbar lesjon (som definert av responsevalueringskriterier i solide svulster [RECIST] 1.1).
11. ECOG PS på 0 til 1.

12. Tilstrekkelig organfunksjon

    1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,0 ​​× 10^9/L, antall blodplater ≥75 × 10^9/L, og hemoglobin ≥8,5 gm/dL (kan transfunderes for å nå dette hemoglobinnivået med mindre det skyldes blodtap).
    2. Levertransaminaser (AST og ALAT) ≤2,5 × øvre normalgrense (ULN) (<5 × ULN hvis levermetastaser er tilstede), og total bilirubin ≤1,5 ​​× ULN (<3 x ULN hvis pasienten har Gilbert syndrom).
    3. INR ≤1,5 ​​x ULN med mindre forsøkspersonen bruker antikoagulantia som vil påvirke INR, må INR være i ønsket terapeutisk område som vurderes av utrederen.
    4. Albuminnivå ≥3,0 mg/dL eller ≥ nedre normalgrense.
    5. Nyre: Serumkreatinin ≤2 x ULN
13. Evne til å ta orale medisiner, være villig til å følge studieprosedyrer og studielegemiddeladministrasjon, og motta, konsumere og overholde studiens ISD.
14. For kvinner i fertil alder, en negativ serumgraviditetstest samlet ved screening (V-1) og negativ uringraviditetstest samlet ved baseline (V0) og bruk av legegodkjent prevensjonsmetode fra tidspunktet for graviditetstesten utført. ved screening til 90 dager etter siste administrasjon av studielegemiddel eller, hvis aktuelt, 6 måneder etter siste administrasjon av nab-paklitaksel.
15. Mannlige forsøkspersoner må være kirurgisk sterile eller må samtykke i å bruke legegodkjent prevensjon under studien og i 90 dager etter siste administrering av studiemedikamentet.

Ekskluderingskriterier:

1. Diagnose av primær hjernesvulst.
2. Har hatt serabelisib, alpelisib eller annen PI3K-hemmer.
3. Leptomeningeal sykdom og symptomatiske eller ubehandlede hjernemetastaser.
4. Diagnostisering av, eller behov for behandling for, annen malignitet i løpet av de siste 2 årene (unntatt en historie med karsinom in situ i livmorhalsen, overfladisk ikke-melanom hudkreft eller overfladisk blærekreft som har blitt tilstrekkelig behandlet, eller stadium 1 prostatakreft som krever ikke behandling eller krever kun behandling med luteiniserende hormon-frigjørende hormonagonister eller -antagonister dersom det initieres minst 90 dager før den første dosen av studiemedikamentet).
5. Er mindre enn 21 dager fra terapeutisk stråling eller kjemoterapi før første dag med dosering med studielegemiddel og har ikke kommet seg til grad ≤ 1 fra alle klinisk signifikante toksisiteter relatert til tidligere terapier.
6. For personer som får nitrosourea eller mitomycin C, er pasienten < 6 uker fra siste dose. For monoklonalt antistoffbehandling er pasienten < en halveringstid eller <4 uker fra siste dose.
7. Kroniske, systemisk administrerte glukokortikoider i doser tilsvarende >5 mg prednison daglig. Erstatningskortikosteroider ved binyrebarksvikt er tillatt.
8. Diabetes mellitus som krever insulin eller insulinsekretagogisk behandling.
9. Dårlig kontrollert diabetes mellitus definert som glykosylert hemoglobin A1c (HbA1c) >7,5 % eller fastende blodsukker >160 mg/dL.
10. Kjent nedsatt hjertefunksjon eller klinisk signifikant hjertesykdom.
11. QTcF-intervall >470 msek funnet ved screening.
12. Hjerteinfarkt, plassering av hjertestent eller ustabil angina innen 6 måneder før første administrasjon av studiemedisin.
13. Har klinisk signifikant perifer vaskulær sykdom.
14. Manifestasjoner av malabsorpsjon
15. Andre klinisk signifikante komorbiditeter.
16. Gravid (positiv serumgraviditetstest), planlegger å bli gravid i løpet av studien, eller ammer/planlegger å amme i løpet av studien.
17. Har tatt sterke CYP3A4-induktorer/hemmere innen 7 dager før første administrasjon av serabelisib eller har tilstander som krever samtidig bruk av CYP3A4-induktorer/hemmere.
18. Ubehandlet eller dårlig kontrollert, gastroøsofageal reflukssykdom.
19. Har tatt histamin-H2-reseptorantagonister innen 24 timer før første administrering av serabelisib.
20. Har tatt PPI innen 7 dager eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er kortest) før første administrasjon av serabelisib eller forventes å trenge PPI under studien.
21. Har tatt nøytraliserende syrenøytraliserende midler innen 4 timer før første administrasjon av serabelisib eller forventes å trenge hyppig bruk av antacida under studien.
22. Personer med dårlig kontrollert humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B-virus (HBV) og/eller hepatitt C-virus (HCV) infeksjoner.
23. Kjente allergier mot serabelisib hjelpestoffer eller ISD
24. Alvorlig, ukontrollert gikt.
25. En BMI <18,5 kg/m2, eller alvorlig eller refraktiv kakeksi eller anoreksi som, etter etterforskerens oppfatning, realistisk forbyr forsøkspersoner fra å ha energi eller appetitt som er tilstrekkelig til å pålitelig engasjere seg i en streng medisinsk matkur over lengre tid.
26. Enhver tilstand som gjør at forsøkspersonen ikke er i stand til tilfredsstillende å tygge, svelge, fordøye eller tolerere (dvs. vedvarende diaré) de fleste matvarer og væsker i studiens ISD.
27. Anamnese med alvorlig nefrolithiasis som krever urologisk intervensjon.
28. Deltakelse i en diett- eller vekttapsplan innen 10 dager før første administrasjon av studiemedisin.
29. Alvorlig forstoppelse eller tilstand der forverring av forstoppelse ikke er tilrådelig (f.eks. tynntarmsobstruksjonshistorie).
30. Historie med anafylaksi fra matallergi eller annen sykdomstilstand som krever unngåelse av en bestemt matvare, for eksempel cøliaki.
31. Diagnostisert spiseforstyrrelse de siste 10 årene.
32. Uvillig til å ta et ikke-vegansk eller ikke-vegetarisk kosthold.
33. Perifer nevropati ≥ CTC grad 2