Combinazione di Serabelisib e Dieta insulino-soppressiva con o senza Nab-paclitaxel in soggetti con tumori solidi avanzati con mutazioni PIK3CA

Criterio di inclusione:

1. In grado di fornire il consenso informato scritto.
2. Età ≥18 alla Visita -1 (screening).

3. Tumori solidi ricorrenti confermati istologicamente o citologicamente.

   1. Coorte 1a: qualsiasi tumore solido extracranico
   2. Coorte 1b: adenocarcinoma endometriale (EC) ricorrente o persistente con i seguenti tipi istologici di cellule epiteliali: adenocarcinoma endometrioide, adenocarcinoma sieroso, carcinoma indifferenziato, adenocarcinoma a cellule chiare, carcinoma epiteliale misto, adenocarcinoma non altrimenti specificato (N.A.S.), adenocarcinoma mucinoso, cellule squamose carcinoma, carcinoma a cellule transizionali e carcinosarcoma o; carcinoma ovarico (OC) con tumore primario avente ≥ 50% di istomorfologia a cellule chiare o carcinoma ovarico a cellule chiare o endometrioide ovarico.
   3. Coorte 2: adenocarcinoma del colon o del retto.
   4. Coorte 3: adenocarcinoma endometriale ricorrente o persistente con i seguenti tipi di cellule epiteliali istologiche come descritto per Coorte 1b
   5. Coorte 4: carcinomi tumorali primari OC come descritto per Coorte 1b
4. Il tumore deve ospitare una mutazione attivante nel gene PIK3CA con o senza perdita di PTEN, precedentemente documentata o determinata durante lo screening.
5. Biopsia tumorale fresca o d'archivio con materiale sufficiente da inviare al laboratorio designato per le analisi PD. Per i pazienti che acconsentono a ricerche future, sono necessari altri 5 vetrini da un campione chirurgico o da una biopsia.
6. Coorte 1a - Modifica della dose (soggetti con qualsiasi tumore solido): fallito, intollerante o non idoneo per non più di 3 precedenti linee di terapia (LOT) per malattia avanzata/metastatica o terapia SOC rifiutata.
7. Per tutte le coorti, nell'improbabile scenario che un soggetto abbia rifiutato tutti i SOC disponibili, possono procedere con il processo. Questi soggetti sarebbero considerati come aventi 0 LOT precedenti.

8. Le coorti 1b, 2, 3 e 4 hanno fallito, erano intolleranti, non idonee o hanno rifiutato la terapia SOC per malattia avanzata/metastatica (AJCC stadio III e IV) e:

   1. Coorte 2 (soggetti con carcinoma del colon-retto): non hanno fallito più di 2 LOT precedenti per CRC metastatico.
   2. Coorte 1b, Coorte 3 (soggetti con carcinoma endometriale): non avere più di 3 precedenti regimi chemioterapici per la gestione del carcinoma endometriale (la chemioterapia neo-adiuvante e/o adiuvante verrà conteggiata come 1 LOT precedente). La precedente terapia ormonale non conterà come regime sistemico.
   3. Coorte 1b, Coorte 4 (soggetti con OC a cellule chiare o endometrioide): i soggetti non devono aver avuto più di 3 precedenti regimi chemioterapici per la gestione del carcinoma ovarico. La precedente terapia ormonale non conterà come regime sistemico.
9. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi.
10. Almeno una lesione misurabile (come definita dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi [RECIST] 1.1).
11. PS ECOG da 0 a 1.

12. Adeguata funzionalità degli organi

    1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,0 ​​× 10^9/L, conta piastrinica ≥75 × 10^9/L ed emoglobina ≥8,5 gm/dL (può essere trasfusa per raggiungere questo livello di emoglobina a meno che non sia dovuta a perdita di sangue).
    2. Transaminasi epatiche (AST e ALT) ≤2,5 × limite superiore della norma (ULN) (<5 × ULN se sono presenti metastasi epatiche) e bilirubina totale ≤1,5 ​​× ULN (<3 x ULN se il soggetto ha la sindrome di Gilbert).
    3. INR ≤1,5 ​​x ULN a meno che il soggetto non stia assumendo anticoagulanti che influirebbero sull'INR, quindi l'INR deve rientrare nell'intervallo terapeutico desiderato secondo il giudizio dello sperimentatore.
    4. Livello di albumina ≥3,0 mg/dL o ≥ al limite inferiore della norma.
    5. Renale: creatinina sierica ≤2 x ULN
13. Capacità di assumere farmaci per via orale, essere disposti ad aderire alle procedure dello studio e alla somministrazione del farmaco in studio e ricevere, consumare e rispettare l'ISD dello studio.
14. Per le donne in età fertile, un test di gravidanza su siero negativo raccolto allo screening (V-1) e un test di gravidanza su urina negativo raccolto al basale (V0) e l'uso di un metodo di controllo delle nascite approvato dal medico dal momento del test di gravidanza eseguito allo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio o, se applicabile, 6 mesi dopo l'ultima somministrazione di nab-paclitaxel.
15. I soggetti di sesso maschile devono essere chirurgicamente sterili o devono accettare di utilizzare contraccettivi approvati dal medico durante lo studio e per 90 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

1. Diagnosi di tumore cerebrale primario.
2. Ha assunto serabelisib, alpelisib o altri inibitori di PI3K.
3. Malattia leptomeningea e metastasi cerebrali sintomatiche o non trattate.
4. Diagnosi o necessità di trattamento per un altro tumore maligno negli ultimi 2 anni (esclusa una storia di carcinoma in situ della cervice, carcinoma cutaneo superficiale non melanoma o carcinoma superficiale della vescica adeguatamente trattato o carcinoma della prostata in stadio 1 che non richiede trattamento o richiede solo trattamento con agonisti o antagonisti dell'ormone rilasciante l'ormone luteinizzante se iniziato almeno 90 giorni prima della prima dose del farmaco in studio).
5. Sono trascorsi meno di 21 giorni dalla radiazione terapeutica o dalla chemioterapia prima del primo giorno di somministrazione del Farmaco in studio e non sono tornati al Grado ≤ 1 da tutte le tossicità clinicamente significative correlate a terapie precedenti.
6. Per i soggetti che ricevono nitrosouree o mitomicina C, il soggetto ha meno di 6 settimane dall'ultima dose. Per la terapia con anticorpi monoclonali, il soggetto ha < un'emivita o <4 settimane dall'ultima dose.
7. Glucocorticoidi cronici, somministrati per via sistemica in dosi equivalenti a >5 mg di prednisone al giorno. Sono consentiti corticosteroidi sostitutivi per l'insufficienza surrenalica.
8. Diabete mellito che richiede terapia con insulina o secretagogo insulinico.
9. Diabete mellito scarsamente controllato definito come emoglobina glicosilata A1c (HbA1c) >7,5% o glicemia a digiuno >160 mg/dL.
10. Funzione cardiaca compromessa nota o malattia cardiaca clinicamente significativa.
11. Intervallo QTcF >470 msec rilevato allo screening.
12. Infarto miocardico, posizionamento di stent cardiaco o angina instabile entro 6 mesi prima della prima somministrazione del farmaco in studio.
13. Avere una malattia vascolare periferica clinicamente significativa.
14. Manifestazioni di malassorbimento
15. Altre comorbidità clinicamente significative.
16. Gravidanza (test di gravidanza su siero positivo), pianificazione di una gravidanza durante lo studio o allattamento/pianificazione dell'allattamento al seno durante lo studio.
17. Hanno assunto potenti induttori/inibitori del CYP3A4 nei 7 giorni precedenti la prima somministrazione di serabelisib o presentano condizioni che richiedono l'uso concomitante di induttori/inibitori del CYP3A4.
18. Malattia da reflusso gastroesofageo non trattata o scarsamente controllata.
19. Hanno assunto antagonisti del recettore H2 dell'istamina nelle 24 ore precedenti la prima somministrazione di serabelisib.
20. - Hanno assunto PPI entro 7 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia la durata più breve) prima della prima somministrazione di serabelisib o si prevede che avranno bisogno di PPI durante lo studio.
21. - Hanno assunto antiacidi neutralizzanti entro 4 ore prima della prima somministrazione di serabelisib o si prevede che necessitino di un uso frequente di antiacidi durante lo studio.
22. Soggetti con infezioni da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B (HBV) e/o virus dell'epatite C (HCV) scarsamente controllate.
23. Allergie note agli eccipienti di serabelisib o all'ISD
24. Gotta grave e incontrollata.
25. Un BMI <18,5 kg/m2, o cachessia o anoressia grave o refrattiva che, secondo l'opinione dello sperimentatore, proibisce realisticamente ai soggetti di avere energia o appetito sufficienti per impegnarsi in modo affidabile in un rigoroso regime alimentare medico per un tempo prolungato.
26. Qualsiasi condizione che renda il soggetto incapace di masticare, deglutire, digerire o tollerare in modo soddisfacente (ad es. diarrea persistente) la maggior parte degli alimenti e dei liquidi dello Studio ISD.
27. Storia di grave nefrolitiasi che richiede un intervento urologico.
28. Partecipazione a una dieta o a un piano di perdita di peso entro 10 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio.
29. Stitichezza grave o condizione in cui l'esacerbazione della stitichezza non è consigliabile (p. es., anamnesi di ostruzione dell'intestino tenue).
30. Storia di anafilassi da allergia alimentare o altro stato di malattia che richiede l'evitamento di un particolare alimento, come la celiachia.
31. Disturbo alimentare diagnosticato negli ultimi 10 anni.
32. Riluttante a seguire una dieta non vegana o non vegetariana.
33. Neuropatia periferica ≥ Grado CTC 2