Kombination av serabelisib och insulinhämmande diet med eller utan Nab-paklitaxel hos patienter med avancerade solida tumörer med PIK3CA-mutationer

Inklusionskriterier:

1. Kan ge skriftligt informerat samtycke.
2. Ålder ≥18 vid besök -1 (screening).

3. Histologiskt eller cytologiskt bekräftade återkommande solida tumörer.

   1. Kohort 1a: någon extrakraniell solid tumör
   2. Kohort 1b: antingen återkommande eller ihållande endometrieadenokarcinom (EC) med följande histologiska epitelcellstyper: endometrioid adenokarcinom, seröst adenokarcinom, odifferentierat karcinom, klarcelligt adenokarcinom, blandat epitelialt karcinom, adenokarcinom, ej specificerat adenokarcinom, adenokarcinom. karcinom, övergångscellkarcinom och karcinosarkom eller; äggstockscancer (OC) med den primära tumören som har ≥ 50 % klarcellshistomorfologi eller klarcells- eller ovarieendometrioidkarcinom.
   3. Kohort 2: adenokarcinom i tjocktarmen eller ändtarmen.
   4. Kohort 3: återkommande eller ihållande endometrieadenokarcinom med följande histologiska epitelcellstyper som beskrivits för kohort 1b
   5. Kohort 4: OC primära tumörkarcinom enligt beskrivning för kohort 1b
4. Tumören måste ha en aktiverande mutation i PIK3CA-genen med eller utan PTEN-förlust, antingen tidigare dokumenterad eller fastställd under screening.
5. Färsk eller arkiverad tumörbiopsi med tillräckligt med material för att skickas till det utsedda laboratoriet för PD-analyser. För patienter som samtycker till framtida forskning krävs ytterligare 5 objektglas från ett kirurgiskt prov eller biopsi.
6. Kohort 1a - Dosändring (patienter med någon solid tumör): misslyckades, var intoleranta mot eller inte kvalificerade för högst 3 tidigare behandlingslinjer (LOT) för avancerad/metastaserande sjukdom eller vägrade SOC-behandling.
7. För alla kohorter, i det osannolika scenariot att en försöksperson vägrade alla tillgängliga SOC kan de fortsätta med rättegången. Dessa ämnen skulle anses ha 0 tidigare LOT.

8. Kohorter 1b, 2, 3 och 4 - misslyckades, var intoleranta mot, inte kvalificerade för, eller har vägrat SOC-terapi för avancerad/metastaserande sjukdom (AJCC stadium III och IV) och:

   1. Kohort 2 (personer med kolorektal cancer): Har inte misslyckats mer än 2 tidigare LOT för metastaserande CRC.
   2. Kohort 1b, kohort 3 (personer med endometriecancer): Har inte mer än 3 tidigare kemoterapeutiska regimer för behandling av endometriekarcinom (neo-adjuvant och/eller adjuvant kemoterapi kommer att räknas som 1 tidigare LOT). Tidigare hormonbehandling räknas inte som en systemisk regim.
   3. Kohort 1b, kohort 4 (försökspersoner med klarcells- eller endometrioid OC): Försökspersoner får inte ha haft mer än 3 tidigare kemoterapeutiska kurer för behandling av äggstockscancer. Tidigare hormonbehandling räknas inte som en systemisk regim.
9. Förväntad livslängd på minst 3 månader.
10. Minst en mätbar lesion (enligt definitionen av svarsutvärderingskriterier i solida tumörer [RECIST] 1.1).
11. ECOG PS på 0 till 1.

12. Tillräcklig organfunktion

    1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,0 ​​× 10^9/L, trombocytantal ≥75 × 10^9/L och hemoglobin ≥8,5 gm/dL (kan transfunderas för att nå denna hemoglobinnivå om det inte beror på blodförlust).
    2. Levertransaminaser (ASAT och ALAT) ≤2,5 × övre normalgräns (ULN) (<5 × ULN om levermetastaser finns) och totalt bilirubin ≤1,5 ​​× ULN (<3 x ULN om patienten har Gilberts syndrom).
    3. INR ≤1,5 ​​x ULN såvida inte patienten tar antikoagulantia som skulle påverka INR, måste INR vara inom det önskade terapeutiska intervallet enligt bedömningen av utredaren.
    4. Albuminnivå ≥3,0 mg/dL eller ≥ den nedre normalgränsen.
    5. Njure: Serumkreatinin ≤2 x ULN
13. Förmåga att ta oral medicin, vara villig att följa studieprocedurer och studieläkemedelsadministration och ta emot, konsumera och följa studiens ISD.
14. För kvinnor i fertil ålder, ett negativt serumgraviditetstest som samlats in vid screening (V-1) och ett negativt uringraviditetstest som samlats in vid baslinjen (V0) och användning av en läkare godkänd preventivmetod från tidpunkten för det utförda graviditetstestet vid screening till 90 dagar efter den senaste administreringen av studieläkemedlet eller, om tillämpligt, 6 månader efter den senaste administreringen av nab-paklitaxel.
15. Manliga försökspersoner måste vara kirurgiskt sterila eller måste gå med på att använda läkares godkända preventivmedel under studien och i 90 dagar efter den senaste administreringen av studieläkemedlet.

Exklusions kriterier:

1. Diagnos av primär hjärntumör.
2. Har haft serabelisib, alpelisib eller annan PI3K-hämmare.
3. Leptomeningeal sjukdom och symtomatiska eller obehandlade hjärnmetastaser.
4. Diagnos av, eller behov av behandling för, annan malignitet under de senaste 2 åren (exklusive en historia av karcinom in situ i livmoderhalsen, ytlig icke-melanom hudcancer eller ytlig blåscancer som har behandlats adekvat, eller stadium 1 prostatacancer som kräver inte behandling eller kräver endast behandling med luteiniserande hormonfrisättande hormonagonister eller -antagonister om den påbörjas minst 90 dagar före den första dosen av studieläkemedlet).
5. Är mindre än 21 dagar från terapeutisk strålning eller kemoterapi före den första doseringsdagen med studieläkemedlet och har inte återhämtat sig till grad ≤ 1 från alla kliniskt signifikanta toxiciteter relaterade till tidigare terapier.
6. För försökspersoner som får nitrosoureas eller mitomycin C är patienten < 6 veckor från sista dosen. För monoklonal antikroppsbehandling är patienten < en halveringstid eller <4 veckor från den sista dosen.
7. Kroniska, systemiskt administrerade glukokortikoider i doser motsvarande >5 mg prednison dagligen. Ersättningskortikosteroider för binjurebarksvikt är tillåtna.
8. Diabetes mellitus som kräver insulin eller insulinsekretagogbehandling.
9. Dåligt kontrollerad diabetes mellitus definieras som glykosylerat hemoglobin A1c (HbA1c) >7,5 % eller fasteblodsocker >160 mg/dL.
10. Känd nedsatt hjärtfunktion eller kliniskt signifikant hjärtsjukdom.
11. QTcF-intervall >470 ms hittades vid screening.
12. Myokardinfarkt, placering av hjärtstent eller instabil angina inom 6 månader före den första administreringen av studieläkemedlet.
13. Har kliniskt signifikant perifer kärlsjukdom.
14. Manifestationer av malabsorption
15. Andra kliniskt signifikanta komorbiditeter.
16. Gravid (positivt serumgraviditetstest), planerar att bli gravid under studien, eller ammar/planerar att amma under studien.
17. Har tagit starka CYP3A4-inducerare/hämmare inom 7 dagar före den första administreringen av serabelisib eller har tillstånd som kräver samtidig användning av CYP3A4-inducerare/hämmare.
18. Obehandlad eller dåligt kontrollerad, gastro-esofageal refluxsjukdom.
19. Har tagit histamin-H2-receptorantagonister inom 24 timmar före den första administreringen av serabelisib.
20. Har tagit PPI inom 7 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilken som är kortast) före den första administreringen av serabelisib eller förväntas behöva PPI under studien.
21. Har tagit neutraliserande antacida inom 4 timmar före den första administreringen av serabelisib eller förväntas behöva frekvent antacida användning under studien.
22. Försökspersoner med dåligt kontrollerade infektioner med humant immunbristvirus (HIV), hepatit B-virus (HBV) och/eller hepatit C-virus (HCV).
23. Kända allergier mot serabelisib hjälpämnen eller ISD
24. Svår, okontrollerad gikt.
25. Ett BMI <18,5 kg/m2, eller allvarlig eller refraktiv kakexi eller anorexi som, enligt utredarens uppfattning, realistiskt förbjuder försökspersoner från att ha tillräckligt med energi eller aptit för att på ett tillförlitligt sätt engagera sig i en strikt medicinsk matkur under en längre tid.
26. Alla tillstånd som gör att försökspersonen inte på ett tillfredsställande sätt kan tugga, svälja, smälta eller tolerera (d.v.s. ihållande diarré) majoriteten av maten och vätskorna i studiens ISD.
27. Historik av svår nefrolitiasis som kräver urologisk intervention.
28. Deltagande i en diet- eller viktminskningsplan inom 10 dagar före den första administreringen av studieläkemedlet.
29. Allvarlig förstoppning eller tillstånd där exacerbation av förstoppning inte är tillrådlig (t.ex. tunntarmsobstruktion).
30. Historik av anafylaxi från födoämnesallergi eller annat sjukdomstillstånd som kräver undvikande av ett visst livsmedel, såsom celiaki.
31. Diagnostiserat ätstörning under de senaste 10 åren.
32. Ovillig att äta en icke-vegansk eller icke-vegetarisk kost.
33. Perifer neuropati ≥ CTC grad 2