Combinación de Serabelisib y Dieta Supresora de Insulina con o sin Nab-paclitaxel en Sujetos con Tumores Sólidos Avanzados con Mutaciones PIK3CA

Criterios de inclusión:

1. Capaz de proporcionar consentimiento informado por escrito.
2. Edad ≥18 en la visita -1 (cribado).

3. Tumores sólidos recurrentes confirmados histológica o citológicamente.

   1. Cohorte 1a: cualquier tumor sólido extracraneal
   2. Cohorte 1b: adenocarcinoma endometrial (EC) recurrente o persistente con los siguientes tipos histológicos de células epiteliales: adenocarcinoma endometrioide, adenocarcinoma seroso, carcinoma indiferenciado, adenocarcinoma de células claras, carcinoma epitelial mixto, adenocarcinoma no especificado (N.O.S.), adenocarcinoma mucinoso, adenocarcinoma de células escamosas carcinoma, carcinoma de células de transición y carcinosarcoma o; cáncer de ovario (CO) con el tumor primario que tiene ≥ 50 % de histomorfología de células claras o carcinoma endometrioide de ovario o de células claras de ovario.
   3. Cohorte 2: adenocarcinoma de colon o recto.
   4. Cohorte 3: adenocarcinoma endometrial recurrente o persistente con los siguientes tipos de células epiteliales histológicas como se describe para la Cohorte 1b
   5. Cohorte 4: Carcinomas de tumor primario OC como se describe para la Cohorte 1b
4. El tumor debe albergar una mutación activadora en el gen PIK3CA con o sin pérdida de PTEN, ya sea previamente documentada o determinada durante la selección.
5. Biopsia tumoral fresca o de archivo con material suficiente para enviar al laboratorio designado para análisis de DP. Para los pacientes que dan su consentimiento para futuras investigaciones, se requieren 5 portaobjetos adicionales de una muestra quirúrgica o biopsia.
6. Cohorte 1a - Modificación de la dosis (sujetos con cualquier tumor sólido): fallaron, no toleraron o no fueron elegibles para no más de 3 líneas previas de terapia (LOT) para enfermedad avanzada/metastásica o rechazaron la terapia SOC.
7. Para todas las cohortes, en el caso improbable de que un sujeto rechazara todos los SOC disponibles, puede continuar con el ensayo. Se consideraría que estos sujetos tienen 0 LOT previo.

8. Cohortes 1b, 2, 3 y 4: fracasaron, no toleraron, no cumplieron con los requisitos o rechazaron la terapia SOC para enfermedad avanzada/metastásica (estadios III y IV del AJCC) y:

   1. Cohorte 2 (sujetos con cáncer colorrectal): No han fallado más de 2 LOT previos para CCR metastásico.
   2. Cohorte 1b, Cohorte 3 (sujetas con cáncer de endometrio): no tienen más de 3 regímenes quimioterapéuticos previos para el tratamiento del carcinoma de endometrio (la quimioterapia neoadyuvante y/o adyuvante se contará como 1 LOT previo). La terapia hormonal previa no contará como un régimen sistémico.
   3. Cohorte 1b, Cohorte 4 (sujetos con OC de células claras o endometrioide): los sujetos no deben haber tenido más de 3 regímenes quimioterapéuticos previos para el tratamiento del carcinoma de ovario. La terapia hormonal previa no contará como un régimen sistémico.
9. Esperanza de vida de al menos 3 meses.
10. Al menos una lesión medible (como se define en los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos [RECIST] 1.1).
11. ECOG PS de 0 a 1.

12. Función adecuada del órgano

    1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,0 ​​× 10^9/L, recuento de plaquetas ≥75 × 10^9/L y hemoglobina ≥8,5 g/dL (se puede transfundir para alcanzar este nivel de hemoglobina a menos que se deba a una pérdida de sangre).
    2. Transaminasas hepáticas (AST y ALT) ≤2,5 × límite superior normal (ULN) (<5 × ULN si hay metástasis hepáticas) y bilirrubina total ≤1,5 ​​× ULN (<3 x ULN si el sujeto tiene síndrome de Gilbert).
    3. INR ≤1,5 ​​x ULN a menos que el sujeto esté tomando anticoagulantes que afectarían el INR, entonces el INR debe estar en el rango terapéutico deseado según lo juzgado por el investigador.
    4. Nivel de albúmina ≥3,0 mg/dL o ≥ el límite inferior normal.
    5. Renal: creatinina sérica ≤2 x LSN
13. Capacidad para tomar medicamentos orales, estar dispuesto a cumplir con los procedimientos del estudio y la administración del medicamento del estudio, y recibir, consumir y cumplir con el ISD del estudio.
14. Para las mujeres en edad fértil, una prueba de embarazo en suero negativa recolectada en la selección (V-1) y una prueba de embarazo en orina negativa recolectada al inicio (V0) y el uso de un método anticonceptivo aprobado por un médico desde el momento en que se realizó la prueba de embarazo. en la selección hasta 90 días después de la última administración del fármaco del estudio o, si corresponde, 6 meses después de la última administración de nab-paclitaxel.
15. Los sujetos masculinos deben ser estériles quirúrgicamente o deben aceptar usar un método anticonceptivo aprobado por un médico durante el estudio y durante los 90 días posteriores a la última administración del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Diagnóstico de tumor cerebral primario.
2. Ha tenido serabelisib, alpelisib u otro inhibidor de PI3K.
3. Enfermedad leptomeníngea y metástasis cerebrales sintomáticas o no tratadas.
4. Diagnóstico de, o que requiere tratamiento para, otra neoplasia maligna en los últimos 2 años (excluyendo antecedentes de carcinoma in situ del cuello uterino, cáncer de piel superficial no melanoma o cáncer de vejiga superficial que ha sido tratado adecuadamente, o cáncer de próstata en estadio 1 que no requiere tratamiento o solo requiere tratamiento con agonistas o antagonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante si se inicia al menos 90 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio).
5. Tiene menos de 21 días de radiación terapéutica o quimioterapia antes del primer día de dosificación con el fármaco del estudio y no se ha recuperado a Grado ≤ 1 de todas las toxicidades clínicamente significativas relacionadas con terapias anteriores.
6. Para sujetos que reciben nitrosoureas o mitomicina C, el sujeto está < 6 semanas desde la última dosis. Para la terapia con anticuerpos monoclonales, el sujeto tiene < una vida media o < 4 semanas desde la última dosis.
7. Glucocorticoides administrados sistémicamente de forma crónica en dosis equivalentes a >5 mg de prednisona al día. Se permiten los corticosteroides de reemplazo para la insuficiencia suprarrenal.
8. Diabetes mellitus que requiere insulina o terapia con secretagogos de insulina.
9. Diabetes mellitus mal controlada definida como hemoglobina glicosilada A1c (HbA1c) >7,5 % o azúcar en sangre en ayunas >160 mg/dl.
10. Deterioro conocido de la función cardíaca o enfermedad cardíaca clínicamente significativa.
11. Intervalo QTcF >470 mseg encontrado en la selección.
12. Infarto de miocardio, colocación de stent cardíaco o angina inestable dentro de los 6 meses anteriores a la primera administración del fármaco del estudio.
13. Tener enfermedad vascular periférica clínicamente significativa.
14. Manifestaciones de malabsorción
15. Otras comorbilidades clínicamente significativas.
16. Embarazada (prueba de embarazo en suero positiva), planeando quedar embarazada durante el estudio o amamantando/planeando amamantar durante el estudio.
17. Ha tomado inductores/inhibidores potentes de CYP3A4 en los 7 días anteriores a la primera administración de serabelisib o tiene afecciones que requieren el uso concomitante de inductores/inhibidores de CYP3A4.
18. Enfermedad por reflujo gastroesofágico no tratada o mal controlada.
19. Haber tomado antagonistas de los receptores de histamina-H2 en las 24 horas anteriores a la primera administración de serabelisib.
20. Han tomado PPI dentro de los 7 días o 5 semividas (lo que sea de menor duración) antes de la primera administración de serabelisib o se anticipa que necesitarán PPI durante el estudio.
21. Han tomado antiácidos neutralizantes dentro de las 4 horas anteriores a la primera administración de serabelisib o se prevé que necesitarán un uso frecuente de antiácidos durante el estudio.
22. Sujetos con infecciones por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) y/o el virus de la hepatitis C (VHC) mal controladas.
23. Alergias conocidas a los excipientes de serabelisib o a la ISD
24. Gota severa e incontrolada.
25. Un IMC <18,5 kg/m2, o caquexia o anorexia grave o refractiva que, en opinión del investigador, prohíba de manera realista que los sujetos tengan la energía o el apetito suficientes para participar de manera confiable en un régimen médico estricto de alimentación durante un tiempo prolongado.
26. Cualquier condición que impida al sujeto masticar, tragar, digerir o tolerar satisfactoriamente (es decir, diarrea persistente) la mayoría de los alimentos y líquidos del estudio ISD.
27. Historia de nefrolitiasis severa que requiere intervención urológica.
28. Participación en un plan de dieta o pérdida de peso dentro de los 10 días anteriores a la primera administración del Medicamento del estudio.
29. Estreñimiento severo o condición en la que no se recomienda la exacerbación del estreñimiento (p. ej., antecedentes de obstrucción del intestino delgado).
30. Antecedentes de anafilaxia por alergia alimentaria u otra enfermedad que requiera evitar un alimento en particular, como la enfermedad celíaca.
31. Trastorno alimentario diagnosticado en los últimos 10 años.
32. No estar dispuesto a seguir una dieta no vegana o no vegetariana.
33. Neuropatía periférica ≥ CTC Grado 2