Kombination af serabelisib og insulinundertrykkende diæt med eller uden Nab-paclitaxel hos forsøgspersoner med avancerede solide tumorer med PIK3CA-mutationer

Inklusionskriterier:

1. Kan give skriftligt informeret samtykke.
2. Alder ≥18 ved besøg -1 (screening).

3. Histologisk eller cytologisk bekræftede tilbagevendende solide tumorer.

   1. Kohorte 1a: enhver ekstrakraniel solid tumor
   2. Kohorte 1b: enten tilbagevendende eller persisterende endometrieadenokarcinom (EC) med følgende histologiske epitelcelletyper: endometrioid adenokarcinom, serøst adenokarcinom, udifferentieret karcinom, klarcellet adenokarcinom, blandet epitelkarcinom, adenokarcinom. carcinom, overgangscellecarcinom og carcinosarkom eller; ovariecancer (OC) med den primære tumor, der har ≥ 50 % clear cell histomorfologi eller ovarie clear cell eller ovarie endometrioid carcinom.
   3. Kohorte 2: adenokarcinom i tyktarmen eller endetarmen.
   4. Kohorte 3: tilbagevendende eller vedvarende endometrieadenokarcinom med følgende histologiske epitelcelletyper som beskrevet for kohorte 1b
   5. Kohorte 4: OC primære tumorcarcinomer som beskrevet for kohorte 1b
4. Tumor skal rumme en aktiverende mutation i PIK3CA-genet med eller uden PTEN-tab, enten tidligere dokumenteret eller bestemt under screening.
5. Frisk eller arkiveret tumorbiopsi med tilstrækkeligt materiale til at blive sendt til det udpegede laboratorium til PD-analyser. For patienter, der giver samtykke til fremtidig forskning, kræves yderligere 5 objektglas fra en kirurgisk prøve eller biopsi.
6. Kohorte 1a - Dosisændring (personer med en hvilken som helst solid tumor): mislykkedes, var intolerante over for eller ikke kvalificerede til ikke mere end 3 tidligere behandlingslinjer (LOT) for fremskreden/metastatisk sygdom eller afvist SOC-behandling.
7. For alle kohorter, i det usandsynlige scenario, at en forsøgsperson nægtede alle tilgængelige SOC'er, kan de fortsætte med forsøget. Disse emner vil blive anset for at have 0 forudgående LOT.

8. Kohorte 1b, 2, 3 og 4 - mislykkedes, var intolerante over for, ikke egnede til eller har nægtet SOC-behandling for avanceret/metastatisk sygdom (AJCC stadium III og IV) og:

   1. Kohorte 2 (personer med kolorektal cancer): Har ikke fejlet mere end 2 tidligere LOT for metastatisk CRC.
   2. Kohorte 1b, kohorte 3 (personer med endometriecancer): Har ikke mere end 3 tidligere kemoterapeutiske regimer til behandling af endometriecarcinom (neo-adjuverende og/eller adjuverende kemoterapi vil blive talt som 1 tidligere LOT). Tidligere hormonbehandling tæller ikke som et systemisk regime.
   3. Kohorte 1b, kohorte 4 (personer med clear cell eller endometrioid OC): Forsøgspersoner må ikke have haft mere end 3 tidligere kemoterapeutiske regimer til behandling af ovariekarcinom. Tidligere hormonbehandling tæller ikke som et systemisk regime.
9. Forventet levetid på mindst 3 måneder.
10. Mindst én målbar læsion (som defineret af responsevalueringskriterier i solide tumorer [RECIST] 1.1).
11. ECOG PS på 0 til 1.

12. Tilstrækkelig organfunktion

    1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,0 ​​× 10^9/L, blodpladetal ≥75 × 10^9/L og hæmoglobin ≥8,5 gm/dL (kan transfunderes for at nå dette hæmoglobinniveau, medmindre det skyldes blodtab).
    2. Levertransaminaser (AST og ALAT) ≤2,5 × øvre normalgrænse (ULN) (<5 × ULN, hvis levermetastaser er til stede), og total bilirubin ≤1,5 ​​× ULN (<3 x ULN, hvis patienten har Gilbert-syndrom).
    3. INR ≤1,5 ​​x ULN, medmindre forsøgspersonen er på antikoagulantia, der ville påvirke INR, skal INR være inden for det ønskede terapeutiske område som vurderet af investigator.
    4. Albuminniveau ≥3,0 mg/dL eller ≥ den nedre normalgrænse.
    5. Nyre: Serumkreatinin ≤2 x ULN
13. Evne til at tage oral medicin, være villig til at overholde undersøgelsesprocedurer og undersøgelse af lægemiddeladministration og modtage, indtage og overholde undersøgelsens ISD.
14. For kvinder i den fødedygtige alder, en negativ serumgraviditetstest indsamlet ved screening (V-1) og negativ uringraviditetstest indsamlet ved baseline (V0) og brug af lægegodkendt præventionsmetode fra tidspunktet for den udførte graviditetstest ved screening til 90 dage efter den sidste administration af undersøgelseslægemidlet eller, hvis det er relevant, 6 måneder efter den sidste administration af nab-paclitaxel.
15. Mandlige forsøgspersoner skal være kirurgisk sterile eller skal acceptere at bruge lægegodkendt prævention under undersøgelsen og i 90 dage efter den sidste administration af undersøgelseslægemidlet.

Ekskluderingskriterier:

1. Diagnose af primær hjernetumor.
2. Har haft serabelisib, alpelisib eller anden PI3K-hæmmer.
3. Leptomeningeal sygdom og symptomatiske eller ubehandlede hjernemetastaser.
4. Diagnose af eller behov for behandling for en anden malignitet inden for de seneste 2 år (eksklusive en historie med carcinom in situ i livmoderhalsen, overfladisk non-melanom hudkræft eller overfladisk blærekræft, der er blevet tilstrækkeligt behandlet, eller stadium 1 prostatacancer, der kræver ikke behandling eller kræver kun behandling med luteiniserende hormon-frigivende hormonagonister eller -antagonister, hvis det påbegyndes mindst 90 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet).
5. Er mindre end 21 dage fra terapeutisk stråling eller kemoterapi før den første dag af dosering med undersøgelseslægemidlet og er ikke restitueret til grad ≤ 1 fra alle klinisk signifikante toksiciteter relateret til tidligere behandlinger.
6. For forsøgspersoner, der får nitrosoureas eller mitomycin C, er forsøgspersonen < 6 uger fra sidste dosis. For monoklonalt antistofbehandling er forsøgspersonen < en halveringstid eller <4 uger fra sidste dosis.
7. Kroniske, systemisk administrerede glukokortikoider i doser svarende til >5 mg prednison dagligt. Erstatningskortikosteroider ved binyrebarkinsufficiens er tilladt.
8. Diabetes mellitus, der kræver insulin eller insulinsekretagogisk behandling.
9. Dårligt kontrolleret diabetes mellitus defineret som glykosyleret hæmoglobin A1c (HbA1c) >7,5 % eller fastende blodsukker >160 mg/dL.
10. Kendt nedsat hjertefunktion eller klinisk signifikant hjertesygdom.
11. QTcF-interval >470 msek fundet ved screening.
12. Myokardieinfarkt, hjertestentplacering eller ustabil angina inden for 6 måneder før den første administration af undersøgelseslægemidlet.
13. Har klinisk signifikant perifer vaskulær sygdom.
14. Manifestationer af malabsorption
15. Andre klinisk signifikante komorbiditeter.
16. Gravid (positiv serumgraviditetstest), planlægger at blive gravid under undersøgelsen eller ammer/planlægger at amme under undersøgelsen.
17. Har taget stærke CYP3A4-inducere/hæmmere inden for 7 dage før den første administration af serabelisib eller har tilstande, der kræver samtidig brug af CYP3A4-inducere/hæmmere.
18. Ubehandlet eller dårligt kontrolleret, gastroøsofageal reflukssygdom.
19. Har taget histamin-H2-receptorantagonister inden for 24 timer før den første administration af serabelisib.
20. Har taget PPI inden for 7 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er den korteste varighed) før den første administration af serabelisib eller forventes at have behov for PPI under undersøgelsen.
21. Har taget neutraliserende antacida inden for 4 timer før den første administration af serabelisib eller forventes at have behov for hyppig brug af antacida under undersøgelsen.
22. Personer med dårligt kontrolleret humant immundefekt virus (HIV), hepatitis B virus (HBV) og/eller hepatitis C virus (HCV) infektioner.
23. Kendte allergier over for serabelisib hjælpestoffer eller ISD
24. Alvorlig, ukontrolleret gigt.
25. Et BMI <18,5 kg/m2, eller alvorlig eller refraktiv kakeksi eller anoreksi, der efter efterforskerens mening realistisk forbyder forsøgspersoner fra at have tilstrækkelig energi eller appetit til pålideligt at engagere sig i en streng medicinsk madkur i længere tid.
26. Enhver tilstand, der gør forsøgspersonen ude af stand til på tilfredsstillende vis at tygge, sluge, fordøje eller tolerere (dvs. vedvarende diarré) størstedelen af ​​fødevarer og væsker i undersøgelsens ISD.
27. Anamnese med svær nefrolithiasis, der kræver urologisk intervention.
28. Deltagelse i en diæt- eller vægttabsplan inden for 10 dage før den første administration af undersøgelseslægemidlet.
29. Alvorlig forstoppelse eller tilstand, hvor forværring af forstoppelse ikke er tilrådeligt (f.eks. tyndtarmsobstruktionshistorie).
30. Anamnese med anafylaksi fra fødevareallergi eller anden sygdomstilstand, der kræver undgåelse af en bestemt fødevare, såsom cøliaki.
31. Diagnosticeret spiseforstyrrelse inden for de seneste 10 år.
32. Uvillig til at tage en ikke-vegansk eller ikke-vegetarisk kost.
33. Perifer neuropati ≥ CTC grad 2