Kombination von Serabelisib und insulinunterdrückender Diät mit oder ohne Nab-Paclitaxel bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren mit PIK3CA-Mutationen

Einschlusskriterien:

1. Kann eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben.
2. Alter ≥ 18 bei Besuch -1 (Screening).

3. Histologisch oder zytologisch bestätigte rezidivierende solide Tumoren.

   1. Kohorte 1a: jeder extrakranielle solide Tumor
   2. Kohorte 1b: entweder rezidivierendes oder persistierendes endometriales Adenokarzinom (EC) mit den folgenden histologischen Epithelzelltypen: endometrioides Adenokarzinom, seröses Adenokarzinom, undifferenziertes Karzinom, klarzelliges Adenokarzinom, gemischtes Epithelkarzinom, Adenokarzinom nicht anders spezifiziert (N.O.S.), muzinöses Adenokarzinom, Plattenepithelkarzinom Karzinom, Übergangszellkarzinom und Karzinosarkom oder; Eierstockkrebs (OC) mit einem Primärtumor mit ≥ 50 % klarzelliger Histomorphologie oder klarzelligem Ovarialkarzinom oder endometrioidem Ovarialkarzinom.
   3. Kohorte 2: Adenokarzinom des Kolons oder Rektums.
   4. Kohorte 3: rezidivierendes oder persistierendes Endometrium-Adenokarzinom mit den folgenden histologischen Epithelzelltypen, wie für Kohorte 1b beschrieben
   5. Kohorte 4: OC-Primärtumorkarzinome wie für Kohorte 1b beschrieben
4. Der Tumor muss eine aktivierende Mutation im PIK3CA-Gen mit oder ohne PTEN-Verlust aufweisen, die entweder zuvor dokumentiert oder während des Screenings festgestellt wurde.
5. Frische oder archivierte Tumorbiopsie mit ausreichendem Material, das zur PD-Analyse an das ausgewiesene Labor gesendet werden muss. Für Patienten, die einer zukünftigen Forschung zustimmen, sind zusätzlich 5 Objektträger einer chirurgischen Probe oder Biopsie erforderlich.
6. Kohorte 1a – Dosisanpassung (Personen mit einem beliebigen soliden Tumor): versagten, waren intolerant gegenüber oder nicht geeignet für nicht mehr als 3 vorherige Therapielinien (LOT) für fortgeschrittene/metastasierte Erkrankungen oder verweigerten die SOC-Therapie.
7. Für alle Kohorten kann in dem unwahrscheinlichen Szenario, dass ein Proband alle verfügbaren SOC ablehnt, mit der Verhandlung fortgefahren werden. Diese Probanden würden als Personen mit 0 vorherigem LOT betrachtet werden.

8. Kohorten 1b, 2, 3 und 4 – versagten, waren intolerant, nicht geeignet oder haben eine SOC-Therapie bei fortgeschrittener/metastasierter Erkrankung abgelehnt (AJCC-Stadium III und IV) und:

   1. Kohorte 2 (Probanden mit Darmkrebs): Haben nicht mehr als 2 vorherige LOTs für metastasiertes CRC nicht bestanden.
   2. Kohorte 1b, Kohorte 3 (Probanden mit Endometriumkarzinom): Haben Sie nicht mehr als 3 vorherige chemotherapeutische Behandlungen zur Behandlung von Endometriumkarzinom (neo-adjuvante und / oder adjuvante Chemotherapie wird als 1 vorherige LOT gezählt). Eine vorangegangene Hormontherapie zählt nicht als systemische Therapie.
   3. Kohorte 1b, Kohorte 4 (Personen mit klarzelligem oder endometrioidem OC): Die Personen dürfen nicht mehr als 3 vorherige chemotherapeutische Behandlungen zur Behandlung des Ovarialkarzinoms erhalten haben. Eine vorangegangene Hormontherapie zählt nicht als systemische Therapie.
9. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.
10. Mindestens eine messbare Läsion (wie in Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] 1.1 definiert).
11. ECOG PS von 0 bis 1.

12. Ausreichende Organfunktion

    1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,0 ​​× 10^9/l, Thrombozytenzahl ≥75 × 10^9/l und Hämoglobin ≥8,5 g/dl (kann transfundiert werden, um diesen Hämoglobinwert zu erreichen, es sei denn, es liegt ein Blutverlust vor).
    2. Lebertransaminasen (AST und ALT) ≤ 2,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) (< 5 × ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind) und Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN (< 3 × ULN, wenn der Patient ein Gilbert-Syndrom hat).
    3. INR ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient nimmt Antikoagulanzien ein, die den INR beeinflussen würden, dann muss der INR nach Einschätzung des Prüfarztes im gewünschten therapeutischen Bereich liegen.
    4. Albuminspiegel ≥ 3,0 mg/dl oder ≥ der unteren Normgrenze.
    5. Nieren: Serumkreatinin ≤2 x ULN
13. Fähigkeit, orale Medikamente einzunehmen, bereit zu sein, sich an die Studienverfahren und die Verabreichung von Studienmedikamenten zu halten und Studien-ISD zu erhalten, zu konsumieren und einzuhalten.
14. Bei Frauen im gebärfähigen Alter ein negativer Serum-Schwangerschaftstest beim Screening (V-1) und ein negativer Urin-Schwangerschaftstest bei Studienbeginn (V0) und Anwendung einer vom Arzt genehmigten Methode der Empfängnisverhütung ab dem Zeitpunkt des durchgeführten Schwangerschaftstests beim Screening bis 90 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments oder, falls zutreffend, 6 Monate nach der letzten Verabreichung von nab-Paclitaxel.
15. Männliche Probanden müssen chirurgisch steril sein oder sich bereit erklären, während der Studie und für 90 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments eine vom Arzt genehmigte Verhütungsmethode anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Diagnose eines primären Hirntumors.
2. Hatte Serabelisib, Alpelisib oder andere PI3K-Inhibitoren.
3. Leptomeningeale Erkrankung und symptomatische oder unbehandelte Hirnmetastasen.
4. Diagnose oder Behandlungsbedarf einer anderen Malignität innerhalb der letzten 2 Jahre (mit Ausnahme einer Vorgeschichte von Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, oberflächlichem Nicht-Melanom-Hautkrebs oder oberflächlichem Blasenkrebs, der angemessen behandelt wurde, oder Prostatakrebs im Stadium 1, der erfordert keine Behandlung oder erfordert nur eine Behandlung mit Agonisten oder Antagonisten des Luteinisierungshormon-freisetzenden Hormons, wenn mindestens 90 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments begonnen wurde).
5. weniger als 21 Tage von der therapeutischen Bestrahlung oder Chemotherapie vor dem ersten Tag der Verabreichung des Studienmedikaments entfernt sind und sich nicht auf Grad ≤ 1 von allen klinisch signifikanten Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Therapien erholt haben.
6. Bei Personen, die Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C erhalten, ist die letzte Dosis < 6 Wochen vergangen. Für die Therapie mit monoklonalen Antikörpern ist das Subjekt < eine Halbwertszeit oder < 4 Wochen seit der letzten Dosis.
7. Chronisch systemisch verabreichte Glukokortikoide in Dosen, die > 5 mg Prednison täglich entsprechen. Ersatzkortikosteroide bei Nebenniereninsuffizienz sind erlaubt.
8. Diabetes mellitus, der eine insulin- oder insulinsekretagogische Therapie erfordert.
9. Schlecht eingestellter Diabetes mellitus, definiert als glykosyliertes Hämoglobin A1c (HbA1c) >7,5 % oder Nüchternblutzucker >160 mg/dl.
10. Bekannte eingeschränkte Herzfunktion oder klinisch signifikante Herzerkrankung.
11. QTcF-Intervall > 470 ms beim Screening gefunden.
12. Myokardinfarkt, Platzierung eines Herzstents oder instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments.
13. Haben Sie eine klinisch signifikante periphere Gefäßerkrankung.
14. Manifestationen der Malabsorption
15. Andere klinisch signifikante Komorbiditäten.
16. Schwanger (positiver Schwangerschaftstest im Serum), eine Schwangerschaft während der Studie planen oder stillen/beabsichtigen, während der Studie zu stillen.
17. Innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung von Serabelisib starke CYP3A4-Induktoren/-Inhibitoren eingenommen haben oder Erkrankungen haben, die die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Induktoren/-Inhibitoren erfordern.
18. Unbehandelte oder schlecht kontrollierte gastroösophageale Refluxkrankheit.
19. Histamin-H2-Rezeptor-Antagonisten innerhalb von 24 Stunden vor der ersten Verabreichung von Serabelisib eingenommen haben.
20. PPI innerhalb von 7 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was die kürzere Dauer ist) vor der ersten Verabreichung von Serabelisib eingenommen haben oder voraussichtlich während der Studie PPI benötigen.
21. innerhalb von 4 Stunden vor der ersten Verabreichung von Serabelisib neutralisierende Antazida eingenommen haben oder voraussichtlich während der Studie häufig Antazida benötigen.
22. Patienten mit schlecht kontrolliertem humanem Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis-B-Virus (HBV) und/oder Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektionen.
23. Bekannte Allergien gegen Serabelisib-Hilfsstoffe oder die ISD
24. Schwere, unkontrollierte Gicht.
25. Ein BMI < 18,5 kg/m2 oder schwere oder refraktive Kachexie oder Anorexie, die nach Ansicht des Ermittlers realistischerweise verhindert, dass die Probanden genügend Energie oder Appetit haben, um sich über einen längeren Zeitraum zuverlässig an ein strenges medizinisches Ernährungsregime zu halten.
26. Jeder Zustand, der es dem Probanden unmöglich macht, die meisten Nahrungsmittel und Flüssigkeiten der ISD der Studie zufriedenstellend zu kauen, zu schlucken, zu verdauen oder zu tolerieren (d. h. anhaltender Durchfall).
27. Vorgeschichte einer schweren Nephrolithiasis, die eine urologische Intervention erforderte.
28. Teilnahme an einem Diät- oder Gewichtsverlustplan innerhalb von 10 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments.
29. Schwere Verstopfung oder Zustand, bei dem eine Verschlimmerung der Verstopfung nicht ratsam ist (z. B. Dünndarmverschluss in der Anamnese).
30. Vorgeschichte einer Anaphylaxie aufgrund einer Lebensmittelallergie oder eines anderen Krankheitszustands, der die Vermeidung eines bestimmten Lebensmittels erfordert, wie z. B. Zöliakie.
31. Diagnostizierte Essstörung in den letzten 10 Jahren.
32. Nicht bereit, sich nicht-vegan oder nicht-vegetarisch zu ernähren.
33. Periphere Neuropathie ≥ CTC Grad 2