Combinatie van serabelisib en insulineonderdrukkend dieet met of zonder Nab-paclitaxel bij proefpersonen met vergevorderde solide tumoren met PIK3CA-mutaties

Inclusiecriteria:

1. In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.
2. Leeftijd ≥18 bij bezoek -1 (screening).

3. Histologisch of cytologisch bevestigde terugkerende solide tumoren.

   1. Cohort 1a: elke extracraniale solide tumor
   2. Cohort 1b: recidiverend of persistent endometriumadenocarcinoom (EC) met de volgende histologische epitheelceltypen: endometrioïde adenocarcinoom, sereus adenocarcinoom, ongedifferentieerd carcinoom, clear cell adenocarcinoom, gemengd epitheelcarcinoom, adenocarcinoom niet anders gespecificeerd (N.O.S.), slijmvliesadenocarcinoom, plaveiselcel carcinoom, overgangscelcarcinoom en carcinosarcoom of; eierstokkanker (OC) waarbij de primaire tumor ≥ 50% clear cell histomorfologie of ovarium clear cell of ovarium endometrioïde carcinoom heeft.
   3. Cohort 2: adenocarcinoom van de dikke darm of het rectum.
   4. Cohort 3: recidiverend of persistent endometriumadenocarcinoom met de volgende histologische epitheelceltypen zoals beschreven voor cohort 1b
   5. Cohort 4: OC primaire tumorcarcinomen zoals beschreven voor cohort 1b
4. Tumor moet een activerende mutatie bevatten in het PIK3CA-gen met of zonder PTEN-verlies, eerder gedocumenteerd of vastgesteld tijdens screening.
5. Verse of gearchiveerde tumorbiopsie met voldoende materiaal om naar het aangewezen laboratorium te sturen voor PD-analyses. Voor patiënten die toestemming geven voor toekomstig onderzoek, zijn 5 extra objectglaasjes van een chirurgisch monster of biopsie vereist.
6. Cohort 1a - Dosisaanpassing (proefpersonen met een solide tumor): faalden, waren intolerant voor, of kwamen niet in aanmerking voor niet meer dan 3 eerdere therapielijnen (LOT) voor voortgeschreden/gemetastaseerde ziekte of weigerde SOC-therapie.
7. Voor alle cohorten geldt dat in het onwaarschijnlijke scenario dat een proefpersoon alle beschikbare SOC's heeft geweigerd, de proef kan worden voortgezet. Deze proefpersonen zouden worden beschouwd als hebbende 0 eerdere LOT.

8. Cohorten 1b, 2, 3 en 4 - faalden, waren intolerant voor, kwamen niet in aanmerking voor, of hebben geweigerd SOC-therapie voor voortgeschreden/gemetastaseerde ziekte (AJCC stadium III en IV) en:

   1. Cohort 2 (proefpersonen met colorectale kanker): hebben niet meer dan 2 eerdere LOT's gefaald voor gemetastaseerde CRC.
   2. Cohort 1b, Cohort 3 (proefpersonen met endometriumkanker): Niet meer dan 3 eerdere chemotherapeutische regimes hebben gehad voor de behandeling van endometriumcarcinoom (neo-adjuvante en/of adjuvante chemotherapie wordt geteld als 1 eerdere LOT). Voorafgaande hormonale therapie telt niet als een systemisch regime.
   3. Cohort 1b, Cohort 4 (proefpersonen met clear cell of endometrioïde OC): proefpersonen mogen niet meer dan 3 eerdere chemotherapeutische regimes hebben gehad voor de behandeling van ovariumcarcinoom. Voorafgaande hormonale therapie telt niet als een systemisch regime.
9. Levensverwachting van minimaal 3 maanden.
10. Ten minste één meetbare laesie (zoals gedefinieerd door Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] 1.1).
11. ECOG PS van 0 tot 1.

12. Voldoende orgaanfunctie

    1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,0 ​​× 10^9/L, aantal bloedplaatjes ≥75 × 10^9/L en hemoglobine ≥8,5 gm/dL (kan worden getransfundeerd om dit hemoglobinegehalte te bereiken, tenzij door bloedverlies).
    2. Levertransaminasen (ASAT en ALAT) ≤2,5 × bovengrens van normaal (ULN) (<5 × ULN als er levermetastasen aanwezig zijn) en totaal bilirubine ≤1,5 ​​× ULN (<3 x ULN als patiënt het syndroom van Gilbert heeft).
    3. INR ≤1,5 ​​x ULN tenzij de patiënt anticoagulantia gebruikt die de INR zouden beïnvloeden, dan moet de INR binnen het gewenste therapeutische bereik liggen, zoals beoordeeld door de onderzoeker.
    4. Albuminegehalte ≥3,0 mg/dL of ≥ de ondergrens van normaal.
    5. Nier: serumcreatinine ≤2 x ULN
13. Mogelijkheid om orale medicatie in te nemen, bereid te zijn om zich te houden aan de onderzoeksprocedures en de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, en om de ISD van het onderzoek te ontvangen, te consumeren en na te leven.
14. Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd, een negatieve serumzwangerschapstest verzameld bij screening (V-1) en een negatieve urinezwangerschapstest verzameld bij baseline (V0) en gebruik van door een arts goedgekeurde anticonceptiemethode vanaf het moment dat de zwangerschapstest werd uitgevoerd bij screening tot 90 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel of, indien van toepassing, 6 maanden na de laatste toediening van nab-paclitaxel.
15. Mannelijke proefpersonen moeten chirurgisch steriel zijn of moeten ermee instemmen om door een arts goedgekeurde anticonceptie te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 90 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.

Uitsluitingscriteria:

1. Diagnose van primaire hersentumor.
2. Heeft serabelisib, alpelisib of een andere PI3K-remmer gehad.
3. Leptomeningeale ziekte en symptomatische of onbehandelde hersenmetastasen.
4. Diagnose van, of waarvoor behandeling nodig is voor, een andere maligniteit in de afgelopen 2 jaar (exclusief een voorgeschiedenis van carcinoma in situ van de cervix, oppervlakkige niet-melanoom huidkanker of oppervlakkige blaaskanker die adequaat is behandeld, of stadium 1 prostaatkanker die heeft geen behandeling nodig of vereist alleen behandeling met luteïniserend hormoon-releasing hormoon-agonisten of -antagonisten indien gestart ten minste 90 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel).
5. Is minder dan 21 dagen verwijderd van therapeutische bestraling of chemotherapie voorafgaand aan de eerste dag van toediening van het onderzoeksgeneesmiddel en is niet hersteld tot graad ≤ 1 van alle klinisch significante toxiciteiten gerelateerd aan eerdere therapieën.
6. Voor proefpersonen die nitrosourea of ​​mitomycine C krijgen, is het minder dan 6 weken geleden dat de laatste dosis is toegediend. Voor therapie met monoklonale antilichamen is de proefpersoon < één halfwaardetijd of < 4 weken na de laatste dosis.
7. Chronisch, systemisch toegediende glucocorticoïden in doses equivalent aan >5 mg prednison per dag. Vervangende corticosteroïden bij bijnierinsufficiëntie zijn toegestaan.
8. Diabetes mellitus waarvoor insuline of insulinesecretagoogtherapie nodig is.
9. Slecht gecontroleerde diabetes mellitus gedefinieerd als geglycosyleerd hemoglobine A1c (HbA1c) >7,5% of nuchtere bloedsuikerspiegel >160 mg/dL.
10. Bekende verminderde hartfunctie of klinisch significante hartziekte.
11. QTcF-interval >470 msec gevonden bij screening.
12. Myocardinfarct, plaatsing van een cardiale stent of onstabiele angina pectoris binnen 6 maanden vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
13. Een klinisch significante perifere vaatziekte hebben.
14. Manifestaties van malabsorptie
15. Andere klinisch significante comorbiditeiten.
16. Zwanger (positieve serumzwangerschapstest), van plan zwanger te worden tijdens het onderzoek, of borstvoeding/van plan borstvoeding te geven tijdens het onderzoek.
17. Sterke CYP3A4-inductoren/-remmers hebben ingenomen binnen 7 dagen vóór de eerste toediening van serabelisib of aandoeningen hebben die het gelijktijdige gebruik van CYP3A4-inductoren/-remmers vereisen.
18. Onbehandelde of slecht gecontroleerde gastro-oesofageale refluxziekte.
19. Histamine-H2-receptorantagonisten hebben ingenomen binnen 24 uur vóór de eerste toediening van serabelisib.
20. PPI hebben ingenomen binnen 7 dagen of 5 halfwaardetijden (welke van de twee de kortste is) vóór de eerste toediening van serabelisib of die naar verwachting PPI nodig zullen hebben tijdens het onderzoek.
21. Neutraliserende antacida hebben ingenomen binnen 4 uur vóór de eerste toediening van serabelisib of naar verwachting frequent antacida zullen moeten gebruiken tijdens het onderzoek.
22. Proefpersonen met een slecht gecontroleerde infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), het hepatitis B-virus (HBV) en/of het hepatitis C-virus (HCV).
23. Bekende allergieën voor hulpstoffen van serabelisib of de ISD
24. Ernstige, ongecontroleerde jicht.
25. Een BMI < 18,5 kg/m2, of ernstige of refractieve cachexie of anorexia die, naar de mening van de onderzoeker, proefpersonen realistisch verbiedt voldoende energie of eetlust te hebben om op betrouwbare wijze gedurende langere tijd een strikt medisch voedingsregime te volgen.
26. Elke aandoening waardoor de proefpersoon niet in staat is om naar tevredenheid te kauwen, te slikken, te verteren of te verdragen (d.w.z. aanhoudende diarree) van de meeste voedingsmiddelen en vloeistoffen van de ISD van het onderzoek.
27. Geschiedenis van ernstige nefrolithiasis die urologische interventie vereist.
28. Deelname aan een dieet of plan voor gewichtsverlies binnen 10 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
29. Ernstige constipatie of aandoening waarbij exacerbatie van obstipatie niet aan te raden is (bijv. Voorgeschiedenis van obstructie van de dunne darm).
30. Geschiedenis van anafylaxie door voedselallergie of een andere ziektetoestand die het vermijden van een bepaald voedingsmiddel vereist, zoals coeliakie.
31. Gediagnosticeerde eetstoornis in de afgelopen 10 jaar.
32. Niet bereid om een ​​niet-vegetarisch of niet-vegetarisch dieet te volgen.
33. Perifere neuropathie ≥ CTC Graad 2