Szerabeliszib és inzulinszuppresszív diéta kombinációja Nab-paclitaxellel vagy anélkül PIK3CA mutációkkal rendelkező, előrehaladott szilárd daganatos alanyoknál

Bevételi kritériumok:

1. Képes írásos beleegyező nyilatkozatot adni.
2. Életkor ≥18 a látogatásnál -1 (szűrés).

3. Szövettani vagy citológiailag igazolt visszatérő szolid daganatok.

   1. 1a kohorsz: bármely extracranialis szolid daganat
   2. 1b kohorsz: recidiváló vagy perzisztens endometrium adenocarcinoma (EC) a következő szövettani hámsejttípusokkal: endometrioid adenocarcinoma, serous adenocarcinoma, differenciálatlan karcinóma, tiszta sejtes adenokarcinóma, vegyes epiteliális karcinóma, másképpen nem meghatározott adenokarcinóma (N.O.S.), mucinous qua adenocarcinoma, mucinous qua adenocarcinoma karcinóma, átmeneti sejtes karcinóma és carcinosarcoma vagy; petefészekrák (OC), amelynek elsődleges daganata ≥ 50%-ban tiszta sejt hisztomorfológiájú, vagy petefészek-tiszta sejtes vagy petefészek endometrioid karcinóma.
   3. 2. kohorsz: vastag- vagy végbél adenokarcinóma.
   4. 3. kohorsz: visszatérő vagy tartós endometriális adenokarcinóma a következő szövettani hámsejttípusokkal, az 1b kohorsznál leírtak szerint
   5. 4. kohorsz: OC primer tumorkarcinómák az 1b kohorsznál leírtak szerint
4. A daganatnak tartalmaznia kell egy aktiváló mutációt a PIK3CA génben PTEN veszteséggel vagy anélkül, akár korábban dokumentálták, akár a szűrés során határozták meg.
5. Friss vagy archív tumorbiopszia elegendő anyaggal, amelyet a kijelölt laboratóriumba kell küldeni PD-elemzés céljából. Azon betegek számára, akik beleegyeznek a jövőbeni kutatásba, további 5 tárgylemezre van szükség a műtéti mintából vagy biopsziából.
6. 1a kohorsz – Dózismódosítás (bármilyen szolid daganatos alanyok): sikertelen volt, nem tolerálták vagy nem voltak alkalmasak legfeljebb 3 korábbi terápiás vonalra (LOT) előrehaladott/metasztatikus betegség esetén, vagy elutasították az SOC-terápiát.
7. Abban a valószínűtlen forgatókönyvben, hogy az alany az összes rendelkezésre álló SOC-t megtagadja, minden kohorsz esetében folytathatják a tárgyalást. Ezeket az alanyokat úgy kell tekinteni, mint akiknek 0 előzetes LOT-juk van.

8. Az 1b., 2., 3. és 4. kohorsz – sikertelen volt, nem tolerálta, nem alkalmas arra, vagy elutasította az előrehaladott/metasztatikus betegség (AJCC III. és IV. stádium) SOC-terápiát, és:

   1. 2. kohorsz (kolorektális rákos alanyok): Legfeljebb 2 korábbi LOT-ban nem sikerült áttétes CRC-re.
   2. 1b. kohorsz, 3. kohorsz (endometriumrákos alanyok): Legfeljebb 3 korábbi kemoterápiás kezelésben részesült az endometrium karcinóma kezelésére (a neoadjuváns és/vagy adjuváns kemoterápia 1 korábbi LOT-nak számít). A korábbi hormonterápia nem számít szisztémás kezelésnek.
   3. 1b. kohorsz, 4. kohorsz (tiszta sejtes vagy endometrioid OC-vel rendelkező alanyok): Az alanyoknak legfeljebb 3 korábbi kemoterápiás kezelésen kellett részt venniük a petefészekrák kezelésére. A korábbi hormonterápia nem számít szisztémás kezelésnek.
9. A várható élettartam legalább 3 hónap.
10. Legalább egy mérhető lézió (a szolid daganatok válaszértékelési kritériumaiban [RECIST] 1.1 meghatározottak szerint).
11. ECOG PS 0 és 1 között.

12. Megfelelő szervműködés

    1. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1,0 ​​× 10^9/l, thrombocytaszám ≥75 × 10^9/l és hemoglobin ≥8,5 gm/dl (transzfúzióval lehet elérni ezt a hemoglobinszintet, hacsak nem vérveszteség miatt).
    2. Máj transzaminázok (AST és ALT) ≤ 2,5 × normál felső határ (ULN) (<5 × ULN, ha májmetasztázisok vannak jelen), és teljes bilirubin ≤ 1,5 × ULN (< 3 × ULN, ha az alany Gilbert-szindrómás).
    3. INR ≤ 1,5 x ULN, kivéve, ha az alany olyan antikoagulánsokat szed, amelyek befolyásolhatják az INR-t, akkor az INR-nek a vizsgáló által megítélt kívánt terápiás tartományban kell lennie.
    4. Albuminszint ≥3,0 mg/dl vagy ≥ a normál érték alsó határa.
    5. Vese: szérum kreatinin ≤ 2 x ULN
13. Képes szájon át szedni gyógyszert, hajlandó betartani a vizsgálati eljárásokat és a vizsgálati gyógyszer adagolását, valamint befogadni, fogyasztani és betartani a tanulmány ISD előírásait.
14. Fogamzóképes nők esetében a szűréskor gyűjtött negatív szérum terhességi teszt (V-1) és negatív vizelet terhességi teszt a kiinduláskor (V0), valamint az orvos által jóváhagyott fogamzásgátlási módszer alkalmazása a terhességi teszt elvégzésétől kezdve szűréskor a vizsgált gyógyszer utolsó beadását követő 90. napig, vagy adott esetben a nab-paclitaxel utolsó beadását követő 6 hónapig.
15. A férfi alanyoknak műtétileg sterileknek kell lenniük, vagy bele kell egyezniük az orvos által jóváhagyott fogamzásgátlás alkalmazásába a vizsgálat során és a vizsgálati gyógyszer utolsó beadását követő 90 napig.

Kizárási kritériumok:

1. Az elsődleges agydaganat diagnózisa.
2. Volt már szerabeliszib, alpeliszib vagy más PI3K inhibitor.
3. Leptomeningeális betegség és tüneti vagy kezeletlen agyi áttétek.
4. Más rosszindulatú daganat diagnosztizálása vagy kezelését igénylő az elmúlt 2 évben (kivéve az anamnézisben szereplő in situ méhnyakrákot, felületes nem melanómás bőrrákot vagy megfelelően kezelt felületes húgyhólyagrákot, vagy 1. stádiumú prosztatarákot, nem igényel kezelést, vagy csak luteinizáló hormon-felszabadító hormon agonistákkal vagy antagonistákkal végzett kezelést igényel, ha a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt legalább 90 nappal elkezdték.
5. Kevesebb, mint 21 nap telt el a terápiás sugárkezeléstől vagy kemoterápiától a vizsgálati gyógyszer adagolásának első napja előtt, és nem gyógyult ≤ 1-es fokozatra a korábbi kezelésekkel kapcsolatos összes klinikailag jelentős toxicitásból.
6. Nitrozoureát vagy mitomicin C-t kapó alanyok esetében az alany 6 hétnél kevesebb az utolsó adagtól számítva. Monoklonális antitest-terápia esetén az alany < egy felezési idő vagy < 4 hét az utolsó adagtól számítva.
7. Krónikus, szisztémás glükokortikoidok napi > 5 mg prednizonnak megfelelő dózisban. Mellékvese-elégtelenség esetén a helyettesítő kortikoszteroidok megengedettek.
8. Inzulin- vagy inzulinszekréciót fokozó kezelést igénylő diabetes mellitus.
9. Rosszul kontrollált diabetes mellitus, amelyet úgy határoztak meg, hogy a glikozilált hemoglobin A1c (HbA1c) >7,5%, vagy az éhomi vércukorszint >160 mg/dl.
10. Ismert károsodott szívműködés vagy klinikailag jelentős szívbetegség.
11. QTcF intervallum >470 msec a szűréskor.
12. Szívinfarktus, szívstent behelyezése vagy instabil angina a vizsgálati gyógyszer első beadását megelőző 6 hónapon belül.
13. Klinikailag jelentős perifériás érbetegsége van.
14. A felszívódási zavar megnyilvánulásai
15. Egyéb klinikailag jelentős kísérőbetegségek.
16. Terhes (pozitív szérum terhességi teszt), terhességet tervez a vizsgálat alatt, vagy szoptat/szoptatást tervez a vizsgálat alatt.
17. Erős CYP3A4 induktort/inhibitort szedett a szerabeliszib első beadása előtt 7 napon belül, vagy olyan állapotai vannak, amelyek CYP3A4 induktorok/gátlók egyidejű alkalmazását teszik szükségessé.
18. Kezeletlen vagy rosszul kontrollált gastro-oesophagealis reflux betegség.
19. A szerabeliszib első beadása előtt 24 órán belül be kell szednie hisztamin-H2 receptor antagonistákat.
20. A szerabeliszib első beadása előtt 7 napon belül vagy 5 felezési időn belül (amelyik a rövidebb) vett be PPI-t, vagy várhatóan PPI-re lesz szüksége a vizsgálat során.
21. A szerabeliszib első beadása előtt 4 órán belül közömbösítő savkötő szereket vett be, vagy várhatóan gyakori savlekötők alkalmazására lesz szükség a vizsgálat során.
22. Gyengén kontrollált humán immunhiány vírus (HIV), hepatitis B vírus (HBV) és/vagy hepatitis C vírus (HCV) fertőzésben szenvedő alanyok.
23. Ismert allergia a szerabeliszib segédanyagaira vagy az ISD-re
24. Súlyos, kontrollálatlan köszvény.
25. 18,5 kg/m2 alatti BMI, vagy súlyos vagy refraktív cachexia vagy étvágytalanság, amely a vizsgáló véleménye szerint reálisan megtiltja az alanyok számára, hogy elegendő energiával vagy étvággyal rendelkezzenek ahhoz, hogy hosszabb ideig megbízhatóan vegyenek részt egy szigorú orvosi étkezési rendben.
26. Bármilyen állapot, amely miatt az alany nem képes kielégítően megrágni, lenyelni, megemészteni vagy elviselni (azaz tartós hasmenés) a Study ISD szerinti élelmiszerek és folyadékok többségének.
27. Súlyos nephrolithiasis anamnézisében, amely urológiai beavatkozást igényel.
28. Részvétel egy diétában vagy testsúlycsökkentési tervben a vizsgálati gyógyszer első beadását megelőző 10 napon belül.
29. Súlyos székrekedés vagy olyan állapot, amikor a székrekedés súlyosbodása nem javasolt (pl. vékonybél-elzáródás anamnézisében).
30. Élelmiszerallergiából vagy más olyan betegségből eredő anafilaxiás anamnézis, amely egy adott élelmiszer elkerülését igényli, mint például a cöliákia.
31. Étkezési zavart diagnosztizáltak az elmúlt 10 évben.
32. Nem hajlandó nem vegán vagy nem vegetáriánus étrendre.
33. Perifériás neuropátia ≥ CTC 2. fokozat