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Mécanismes de la résistance diurétique dans l'insuffisance cardiaque (MsDR)

18 mai 2026 mis à jour par: Yale University
Cette étude utilisera un ordre randomisé, en double aveugle, des mesures répétées de dosage dose conception. Cette conception a été choisie afin de générer plusieurs expositions dose-réponse au diurétique de l'anse en série chez le sujet. Le schéma global de l'étude comprendra 50 patients atteints d'IC ​​résistants aux diurétiques et 25 patients souffrant d'insuffisance cardiaque (IC) répondant aux diurétiques.

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Le protocole commencera par la détermination pré-étude de la réponse diurétique lors de la visite de sélection via l'administration de 10 mg de bumétanide IV perfusé pendant 1 heure et la mesure de l'excrétion fractionnelle maximale de sodium (FENa), 1 heure après la fin de la perfusion. Après avoir satisfait aux critères d'inclusion de la FENa (< 5 % pour la résistance aux diurétiques et > 10 % pour la réponse aux diurétiques), les participants peuvent passer aux procédures d'étude suivantes. Les participants commenceront un régime d'étude fourni par la cuisine métabolique cinq jours avant la première visite d'étude avec un traitement randomisé (jour 0). Les participants en équilibre se présenteront au site d'étude le jour 0 et recevront leur première dose randomisée de bumétanide (1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg ou 10 mg) et subiront le protocole de collecte d'échantillons biologiques. Ils reviendront tous les 3 jours, permettant 2 jours complets de sevrage, pour recevoir les autres doses dans un ordre aléatoire.

La production totale de sodium en réponse à un diurétique de l'anse diffère en fonction du taux de filtration glomérulaire (DFG). Cependant, un participant répondant aux diurétiques avec un DFG normal ou sévèrement réduit atteindra un pic similaire de FENa d'environ 20 % avec un diurétique à forte dose. Dans une cohorte de 109 patients hospitalisés atteints d'IC ​​résistants aux diurétiques (RD) qui ont reçu 12,5 mg de bumétanide, un pic de FENa < 5 % s'est produit chez 66 % des patients. Le FENa moyen dans ce groupe était de 2,6 ± 1,3 %, donc le FENa <5 % est courant et un seuil cliniquement pertinent pour la RD, et a donc été choisi comme seuil pour définir la résistance aux diurétiques pour l'étude proposée.

Les participants seront invités à suivre le régime alimentaire de l'étude car la conception vise à réduire la variabilité de la réponse diurétique introduite par les variations de l'apport alimentaire en sodium. Pour la présente étude, un régime de quatre grammes de sodium et faiblement acide (0,8 g/kg de protéines) sera utilisé. Quatre grammes ont été choisis car, selon l'expérience antérieure, il s'agit de l'apport moyen en sodium avant l'étude des participants à l'étude sur l'insuffisance cardiaque ambulatoire et facilitera donc une transition rapide vers l'équilibre.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

75

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Connecticut
      • New Haven, Connecticut, États-Unis, 06510
        • Recrutement
        • Yale University
        • Chercheur principal:
          • Jeffrey Testani, MD
        • Contact:

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  • Diagnostic clinique de l'IC
  • Aucun plan de titration / modification des thérapies médicales ou des appareils pour l'insuffisance cardiaque pendant la période d'étude.
  • Absence d'hospitalisations non électives au cours des 3 derniers mois.
  • Au niveau de volume optimal selon les symptômes, l'examen et le poids sec
  • Âge > 18 ans
  • Critères d'inclusion supplémentaires pour la cohorte résistante aux diurétiques déterminés lors de la visite de provocation diurétique : pic FENa < 5 % après provocation par bumétanide 10 mg IV
  • Critères d'inclusion supplémentaires pour la cohorte répondant aux diurétiques déterminés lors de la visite de provocation diurétique : pic FENa > 10 % après provocation par bumétanide IV de 10 mg

Critère d'exclusion:

  • DFG <20 ml/min/1,73 m2 en utilisant l'équation d'épidémiologie de l'insuffisance rénale chronique (CKD-EPI) ou en utilisant des thérapies de remplacement rénal
  • Utilisation de tout diurétique de type sans anse au cours des 14 derniers jours à l'exclusion d'un antagoniste de l'aldostérone à faible dose (par exemple, spironolactone ou éplérénone ≤ 50 mg). Des exemples de diurétiques sans boucle comprennent, mais sans s'y limiter, l'acétazolamide (oral ou IV, non ophtalmique), la métolazone, l'hydrochlorothiazide (HCTZ), la chlorthalidone, le chlorothiazide, l'indapamide, le triamtérène, l'amiloride, la finerénone, la dose de spironolactone > 50 mg par jour, l'éplérénone > 50mg/jour,
  • Antécédents d'œdème pulmonaire éclair nécessitant une hospitalisation et un traitement par pression positive biphasique ou ventilation mécanique ou un phénotype HF « fragile » sensible au volume tel qu'une cardiomyopathie infiltrante ou restrictive (c. cardiomyopathie amyloïde, etc.).
  • Hémoglobine < 8 g/dL
  • Enceinte ou allaitante
  • Incapacité à donner un consentement éclairé écrit ou à se conformer au protocole de l'étude ou aux visites de suivi
  • Rétention urinaire chronique limitant la capacité d'effectuer des procédures de collecte d'urine chronométrées

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Autre
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
  • Masquage: Tripler

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Comparateur actif: Bumétanide 10 mg
Randomisé aux doses 10 mg, 5 mg, 2,5 mg, 1,25 mg
Médicament: Injection de bumétanide
Les participants en équilibre se présenteront au site d'étude le jour 0 et recevront leur première dose randomisée de bumétanide (1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg ou 10 mg) et subiront le protocole de collecte d'échantillons biologiques. Ils reviendront tous les 3 jours, permettant 2 jours complets de sevrage, pour recevoir les autres doses dans un ordre aléatoire.
Comparateur actif: Bumétanide 5 mg
5 mg Randomisé aux doses 10 mg, 5 mg, 2,5 mg, 1,25 mg
Médicament: Injection de bumétanide
Les participants en équilibre se présenteront au site d'étude le jour 0 et recevront leur première dose randomisée de bumétanide (1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg ou 10 mg) et subiront le protocole de collecte d'échantillons biologiques. Ils reviendront tous les 3 jours, permettant 2 jours complets de sevrage, pour recevoir les autres doses dans un ordre aléatoire.
Comparateur actif: Bumétanide 2,5 mg
2,5 mg Randomisé aux doses 10 mg, 5 mg, 2,5 mg, 1,25 mg
Médicament: Injection de bumétanide
Les participants en équilibre se présenteront au site d'étude le jour 0 et recevront leur première dose randomisée de bumétanide (1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg ou 10 mg) et subiront le protocole de collecte d'échantillons biologiques. Ils reviendront tous les 3 jours, permettant 2 jours complets de sevrage, pour recevoir les autres doses dans un ordre aléatoire.
Comparateur actif: Bumétanide 1,25 mg
1,25 mg Randomisé aux doses de 10 mg, 5 mg, 2,5 mg, 1,25 mg
Médicament: Injection de bumétanide
Les participants en équilibre se présenteront au site d'étude le jour 0 et recevront leur première dose randomisée de bumétanide (1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg ou 10 mg) et subiront le protocole de collecte d'échantillons biologiques. Ils reviendront tous les 3 jours, permettant 2 jours complets de sevrage, pour recevoir les autres doses dans un ordre aléatoire.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Modification de l'excrétion fractionnée de lithium (FELi) pré-diurétique à 1 heure après la perfusion de bumétanide IV
Délai: Infusion initiale et 1 heure après la perfusion de bumétanide.
L'excrétion fractionnée de lithium est utilisée pour interroger la manipulation du sodium dans le tubule proximal et l'anse de Henle. Les valeurs possibles vont de 0 à 100 %. Changement = FELi 1 heure après la perfusion de bumétanide - FELi pré-diurétique. Différentes doses de bumétanide seront administrées aux jours 0, 3, 6 et 9.
Infusion initiale et 1 heure après la perfusion de bumétanide.
Modification de la réabsorption distale du sodium pré-diurétique à 1 heure après la perfusion de bumétanide IV
Délai: Infusion initiale et 1 heure après la perfusion de bumétanide.
La réabsorption distale du sodium est utilisée pour interroger la quantité de sodium réabsorbée dans le tubule distal. Les valeurs possibles vont de 0 à 100 %. La réabsorption distale du sodium est calculée = excrétion fractionnaire de lithium - excrétion fractionnaire de sodium. Modification de la réabsorption distale du sodium = réabsorption distale du sodium 1 heure après la perfusion de bumétanide - réabsorption distale du sodium pré-diurétique. Différentes doses de bumétanide seront administrées aux jours 0, 3, 6 et 9.
Infusion initiale et 1 heure après la perfusion de bumétanide.
Efficacité diurétique tubulaire au départ
Délai: Ligne de base
L'efficacité diurétique tubulaire est utilisée pour évaluer la réponse aux diurétiques de l'anse en fonction de la quantité de sodium excrété mais élimine l'administration de médicament comme source de résistance diurétique. Les valeurs possibles vont de 0 à 100 %. Un plus grand nombre implique une meilleure efficacité diurétique. L'efficacité diurétique tubulaire sera comparée entre les patients résistants aux diurétiques et les patients répondant aux diurétiques en utilisant la collecte d'urine de 6 heures après la perfusion de bumétanide.
Ligne de base
Rapport entre l'acide ribonucléique messager (ARNm) variant d'épissage A et F dans les vésicules extracellulaires urinaires au départ
Délai: Ligne de base
Le rapport de l'ARNm des variants d'épissage A à F dans les vésicules extracellulaires urinaires fait référence aux variants d'épissage dans le canal NKCC2. La variante F a une faible affinité pour le chlorure et une grande capacité, et la variante A a une haute affinité pour le chlorure et une grande capacité. Les valeurs possibles sont supérieures à zéro. Le rapport entre les variantes d'épissage A et F sera comparé entre les patients résistants aux diurétiques et les patients répondant aux diurétiques. Le rapport sera comparé à l'aide de l'échantillon d'urine de base.
Ligne de base

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Yale University

Collaborateurs

National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK)

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Jeffrey Testani, Yale University

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

1 juin 2022

Achèvement primaire (Estimé)

1 mai 2027

Achèvement de l'étude (Estimé)

1 mai 2027

Dates d'inscription aux études

Première soumission

4 avril 2022

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

4 avril 2022

Première publication (Réel)

12 avril 2022

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

22 mai 2026

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

18 mai 2026

Dernière vérification

1 mai 2026

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 2000032328
  • 1R01DK130997-01 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

produit fabriqué et exporté des États-Unis.

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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