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Mechanismen der Diuretikaresistenz bei Herzinsuffizienz (MsDR)

18. Mai 2026 aktualisiert von: Yale University
Diese Studie wird ein Dosisbereichsdesign mit randomisierter Reihenfolge, doppelblind, wiederholten Messungen verwenden. Dieses Design wurde gewählt, um mehrfache Intrasubjekt-Serienschleifen-Dosis-Wirkungs-Expositionen mit Diuretika zu erzeugen. Das Gesamtstudienschema umfasst 50 diuretikaresistente Herzinsuffizienzpatienten und 25 diuretikaempfindliche Patienten mit Herzinsuffizienz (HF).

Studienübersicht

Status

Rekrutierung

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Das Protokoll beginnt mit der Bestimmung der diuretischen Reaktion vor der Studie beim Screening-Besuch durch Verabreichung von 10 mg IV-Bumetanid, das über 1 Stunde infundiert wird, und Messung der maximalen fraktionierten Natriumausscheidung (FENa) 1 Stunde nach Abschluss der Infusion. Nach Erfüllung der FENa-Einschlusskriterien (< 5 % für Resistenz gegen Diuretika und > 10 % für Ansprechen auf Diuretika) können die Teilnehmer mit den nachfolgenden Studienverfahren fortfahren. Die Teilnehmer beginnen fünf Tage vor dem ersten Studienbesuch mit randomisierter Behandlung (Tag 0) mit einer von der Stoffwechselküche bereitgestellten Studiendiät. Teilnehmer im Gleichgewicht werden sich am Tag 0 am Studienstandort vorstellen und ihre erste randomisierte Dosis Bumetanid (1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg oder 10 mg) erhalten und sich dem Protokoll zur Entnahme von Bioproben unterziehen. Sie werden alle 3 Tage zurückkehren, wobei sie 2 volle Tage Auswaschen haben, um die anderen Dosen in zufälliger Reihenfolge zu erhalten.

Die Gesamtnatriumabgabe als Reaktion auf ein Schleifendiuretikum unterscheidet sich je nach glomerulärer Filtrationsrate (GFR). Ein Teilnehmer, der auf ein Diuretikum anspricht, mit normaler oder stark reduzierter GFR wird jedoch mit hochdosiertem Diuretikum einen ähnlichen FENa-Spitzenwert von etwa 20 % erreichen. In einer Kohorte von 109 hospitalisierten Herzinsuffizienz-Patienten mit diuretischer Resistenz (DR), die 12,5 mg Bumetanid erhielten, trat bei 66 % der Patienten ein FENa-Spitzenwert von < 5 % auf. Der mittlere FENa-Wert in dieser Gruppe betrug 2,6 ± 1,3 %, daher ist FENa < 5 % üblich und ein klinisch relevanter Schwellenwert für DR und wurde daher als Schwellenwert zur Definition der Diuretika-Resistenz für die vorgeschlagene Studie gewählt.

Die Teilnehmer werden gebeten, der Studiendiät zu folgen, da das Design darauf abzielt, die Variabilität der diuretischen Reaktion zu verringern, die durch Schwankungen in der Nahrungsnatriumaufnahme eingeführt wird. Für die aktuelle Studie wird eine 4-Gramm-Natrium-Diät mit niedrigem Säuregehalt (0,8 g/kg Protein) verwendet. Vier Gramm wurden gewählt, da dies nach bisherigen Erfahrungen die durchschnittliche Natriumaufnahme von ambulanten HF-Studienteilnehmern vor der Studie ist und somit einen schnellen Übergang in ein Gleichgewicht erleichtern wird.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Geschätzt)

75

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Connecticut
      • New Haven, Connecticut, Vereinigte Staaten, 06510
        • Rekrutierung
        • Yale University
        • Hauptermittler:
          • Jeffrey Testani, MD
        • Kontakt:

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Klinische Diagnose von Herzinsuffizienz
  • Kein Plan für die Titration/Änderung von medizinischen oder Gerätetherapien für Herzinsuffizienz während des Studienzeitraums.
  • Fehlen von nicht elektiven Krankenhausaufenthalten in den letzten 3 Monaten.
  • Bei optimalem Volumenstatus nach Symptomen, Untersuchung und Trockengewicht
  • Alter > 18 Jahre
  • Zusätzliche Einschlusskriterien für Diuretika-resistente Kohorten, die beim Diuretika-Challenge-Besuch bestimmt wurden: Peak FENa < 5 % nach 10 mg i.v. Bumetanid-Challenge
  • Zusätzliche Einschlusskriterien für die Kohorte, die auf Diuretika anspricht, bestimmt beim Diuretika-Provokationsbesuch: Peak FENa > 10 % nach 10 mg i.v. Bumetanid-Provokation

Ausschlusskriterien:

  • GFR < 20 ml/min/1,73 m2 unter Verwendung der Gleichung für chronische Nierenerkrankungen-Epidemiologie (CKD-EPI) oder Verwendung von Nierenersatztherapien
  • Anwendung eines Diuretikums vom Non-Loop-Typ in den letzten 14 Tagen mit Ausnahme von niedrig dosiertem Aldosteronantagonisten (z. B. Spironolacton oder Eplerenon ≤ 50 mg). Beispiele für Non-Loop-Diuretika sind unter anderem Acetazolamid (oral oder intravenös, nicht ophthalmisch), Metolazon, Hydrochlorothiazid (HCTZ), Chlorthalidon, Chlorthiazid, Indapamid, Triamteren, Amilorid, Finerenon, Spironolacton-Dosis > 50 mg täglich, Eplerenon > 50mg/Tag,
  • Anamnestisches Flash-Lungenödem, das einen Krankenhausaufenthalt und eine Behandlung mit biphasischem positivem Atemwegsdruck oder mechanischer Beatmung erforderte, oder ein „brüchiger“ volumenempfindlicher HF-Phänotyp wie eine infiltrative oder restriktive Kardiomyopathie (d. h. Amyloidkardiomyopathie usw.).
  • Hämoglobin < 8 g/dl
  • Schwanger oder stillend
  • Unfähigkeit, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben oder das Studienprotokoll oder Folgebesuche einzuhalten
  • Chronischer Harnverhalt schränkt die Fähigkeit ein, zeitgesteuerte Urinentnahmeverfahren durchzuführen

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Sonstiges
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Sequenzielle Zuweisung
  • Maskierung: Verdreifachen

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Aktiver Komparator: Bumetanid 10 mg
Randomisiert auf Dosen 10 mg, 5 mg, 2,5 mg, 1,25 mg
Arzneimittel: Bumetanid-Injektion
Teilnehmer im Gleichgewicht werden sich am Tag 0 am Studienstandort vorstellen und ihre erste randomisierte Dosis Bumetanid (1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg oder 10 mg) erhalten und sich dem Protokoll zur Entnahme von Bioproben unterziehen. Sie werden alle 3 Tage zurückkehren, wobei sie 2 volle Tage Auswaschen haben, um die anderen Dosen in zufälliger Reihenfolge zu erhalten.
Aktiver Komparator: Bumetanid 5 mg
5 mg Randomisiert auf Dosen 10 mg, 5 mg, 2,5 mg, 1,25 mg
Arzneimittel: Bumetanid-Injektion
Teilnehmer im Gleichgewicht werden sich am Tag 0 am Studienstandort vorstellen und ihre erste randomisierte Dosis Bumetanid (1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg oder 10 mg) erhalten und sich dem Protokoll zur Entnahme von Bioproben unterziehen. Sie werden alle 3 Tage zurückkehren, wobei sie 2 volle Tage Auswaschen haben, um die anderen Dosen in zufälliger Reihenfolge zu erhalten.
Aktiver Komparator: Bumetanid 2,5 mg
2,5 mg Randomisiert auf Dosen 10 mg, 5 mg, 2,5 mg, 1,25 mg
Arzneimittel: Bumetanid-Injektion
Teilnehmer im Gleichgewicht werden sich am Tag 0 am Studienstandort vorstellen und ihre erste randomisierte Dosis Bumetanid (1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg oder 10 mg) erhalten und sich dem Protokoll zur Entnahme von Bioproben unterziehen. Sie werden alle 3 Tage zurückkehren, wobei sie 2 volle Tage Auswaschen haben, um die anderen Dosen in zufälliger Reihenfolge zu erhalten.
Aktiver Komparator: Bumetanid 1,25 mg
1,25 mg Randomisiert auf Dosen 10 mg, 5 mg, 2,5 mg, 1,25 mg
Arzneimittel: Bumetanid-Injektion
Teilnehmer im Gleichgewicht werden sich am Tag 0 am Studienstandort vorstellen und ihre erste randomisierte Dosis Bumetanid (1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg oder 10 mg) erhalten und sich dem Protokoll zur Entnahme von Bioproben unterziehen. Sie werden alle 3 Tage zurückkehren, wobei sie 2 volle Tage Auswaschen haben, um die anderen Dosen in zufälliger Reihenfolge zu erhalten.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Änderung der fraktionierten Ausscheidung von Lithium (FELi) vor der Diuretikum- zu einer 1-stündigen post-iv-Bumetanid-Infusion
Zeitfenster: Baseline und 1 Stunde nach Bumetanid-Infusion.
Die fraktionierte Ausscheidung von Lithium wird zur Abfrage der Natriumhandhabung im proximalen Tubulus und in der Henle-Schleife verwendet. Mögliche Werte reichen von 0 bis 100 %. Veränderung = FELi 1 Stunde nach Bumetanid-Infusion – FELi vor Diuretikum. An den Tagen 0, 3, 6 und 9 werden unterschiedliche Bumetanid-Dosen verabreicht.
Baseline und 1 Stunde nach Bumetanid-Infusion.
Änderung der distalen Natriumreabsorption vor Diuretikum bis 1 Stunde nach intravenöser Bumetanid-Infusion
Zeitfenster: Baseline und 1 Stunde nach Bumetanid-Infusion.
Die distale Natriumreabsorption dient zur Abfrage, wie viel Natrium im distalen Tubulus reabsorbiert wird. Mögliche Werte reichen von 0 bis 100 %. Die distale Natriumreabsorption wird berechnet = fraktionierte Ausscheidung von Lithium – fraktionierte Ausscheidung von Natrium. Veränderung der distalen Natriumreabsorption = distale Natriumreabsorption 1 Stunde nach Bumetanid-Infusion – distale Natriumreabsorption vor Diuretikum. An den Tagen 0, 3, 6 und 9 werden unterschiedliche Bumetanid-Dosen verabreicht.
Baseline und 1 Stunde nach Bumetanid-Infusion.
Tubuläre diuretische Wirksamkeit zu Studienbeginn
Zeitfenster: Grundlinie
Die tubuläre Diuretika-Effizienz wird verwendet, um die Reaktion auf Schleifendiuretika basierend auf der Menge an ausgeschiedenem Natrium zu beurteilen, eliminiert jedoch die Arzneimittelabgabe als Quelle der Diuretika-Resistenz. Mögliche Werte reichen von 0 bis 100 %. Größere Zahlen implizieren eine bessere diuretische Effizienz. Die tubuläre diuretische Wirksamkeit wird zwischen diuretikaresistenten und diuretikaempfindlichen Patienten unter Verwendung der 6-stündigen Urinsammlung nach der Bumetanid-Infusion verglichen.
Grundlinie
Verhältnis der Messenger-Ribonukleinsäure (mRNA) der A- zur F-Splice-Variante in extrazellulären Urinvesikeln zu Studienbeginn
Zeitfenster: Grundlinie
Das Verhältnis von A- zu F-Splice-Varianten-mRNA in extrazellulären Urinvesikeln bezieht sich auf die Spleißvarianten im NKCC2-Kanal. Die F-Variante hat eine niedrige Chlorid-Affinität mit hoher Kapazität, und die A-Variante hat eine hohe Chlorid-Affinität mit hoher Kapazität. Mögliche Werte sind größer als Null. Das Verhältnis von A- zu F-Splice-Variante wird zwischen Diuretika-resistenten und Diuretika-responsiven Patienten verglichen. Das Verhältnis wird mit der Ausgangsurinprobe verglichen.
Grundlinie

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Yale University

Mitarbeiter

National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK)

Ermittler

  • Hauptermittler: Jeffrey Testani, Yale University

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

1. Juni 2022

Primärer Abschluss (Geschätzt)

1. Mai 2027

Studienabschluss (Geschätzt)

1. Mai 2027

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

4. April 2022

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

4. April 2022

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

12. April 2022

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

22. Mai 2026

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

18. Mai 2026

Zuletzt verifiziert

1. Mai 2026

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 2000032328
  • 1R01DK130997-01 (US NIH Stipendium/Vertrag)

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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