Mekanismer för diuretikaresistens vid hjärtsvikt (MsDR)
Studieöversikt
Detaljerad beskrivning
Protokollet kommer att inledas med förstudiebestämning av diuretisk respons vid screeningbesöket via administrering av 10 mg IV bumetanid infunderat under 1 timme och mätning av maximal fraktionerad utsöndring av natrium (FENa), 1 timme efter avslutad infusion. Efter att ha uppfyllt FENa-inklusionskriterierna (<5 % för diuretikaresistens och >10 % för diuretikakänslig) kan deltagarna fortsätta till de efterföljande studieprocedurerna. Deltagarna kommer att påbörja en studiediet som tillhandahålls av det metaboliska köket fem dagar före det första studiebesöket med randomiserad behandling (dag 0). Deltagare i balans kommer att presentera för studieplatsen Dag 0 och få sin första randomiserade dos bumetanid (1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg eller 10 mg) och genomgå bioprovtagningsprotokollet. De kommer tillbaka var 3:e dag, vilket tillåter 2 hela dagars tvättning, för att få de andra doserna i slumpmässig ordning.
Total natriumproduktion som svar på ett loopdiuretikum skiljer sig baserat på glomerulär filtreringshastighet (GFR). Emellertid kommer en diuretikakänslig deltagare med normal eller kraftigt reducerad GFR var och en att uppnå en liknande topp FENa på cirka 20 % med högdos diuretikum. I en kohort av 109 inlagda patienter med diuretikaresistens (DR) HF-patienter som fick 12,5 mg bumetanid, uppträdde en maximal FENa <5 % hos 66 % av patienterna. Medelvärdet för FENa i denna grupp var 2,6 ± 1,3 %, så FENa <5 % är vanligt och en kliniskt relevant tröskel för DR, och valdes därför som tröskel för att definiera diuretikaresistens för den föreslagna studien.
Deltagarna kommer att bli ombedda att följa studiedieten eftersom designen syftar till att minska variationen av diuretikumsvaret som introduceras av variationer i kostens natriumintag. För den aktuella studien kommer en diet med fyra gram natrium och låg syra (0,8 g/kg protein) att användas. Fyra gram valdes eftersom, enligt tidigare erfarenhet, detta är det genomsnittliga natriumintaget före studien för deltagare i öppenvården i HF-studien och därmed kommer att underlätta en snabb övergång till balans.
Studietyp
Inskrivning (Beräknad)
Fas
- Fas 1
Kontakter och platser
Studiekontakt
- Namn: Veena Rao
- Telefonnummer: 2037373571
- E-post: veena.s.rao@yale.edu
Studieorter
-
-
Connecticut
-
New Haven, Connecticut, Förenta staterna, 06510
- Rekrytering
- Yale University
-
Huvudutredare:
- Jeffrey Testani, MD
-
Kontakt:
- Veena Rao
- Telefonnummer: 203-737-3571
- E-post: veena.s.rao@yale.edu
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Klinisk diagnos av HF
- Ingen plan för titrering/byte av hjärtsviktsmedicin eller enhetsterapier under studieperioden.
- Frånvaro av icke-elektiva sjukhusinläggningar under de senaste 3 månaderna.
- Vid optimal volymstatus efter symtom, undersökning och torrvikt
- Ålder > 18 år
- Ytterligare inklusionskriterier för diuretikaresistent kohort fastställda vid diuretikaprovokationsbesöket: Peak FENa < 5 % efter 10 mg IV bumetanidprovokation
- Ytterligare inklusionskriterier för diuretikakänslig kohort fastställda vid diuretikumprovokationsbesöket: Peak FENa > 10 % efter 10 mg IV bumetanidprovokation
Exklusions kriterier:
- GFR <20 ml/min/1,73m2 använda ekvationen Chronic Kidney Disease-Epidemiology (CKD-EPI) eller användning av njurersättningsterapier
- Användning av valfritt diuretikum utan loop under de senaste 14 dagarna med uteslutande av lågdos aldosteronantagonist (t.ex. spironolakton eller eplerenon ≤50 mg). Exempel på icke-loopdiuretika inkluderar men är inte begränsade till acetazolamid (oral eller IV, inte oftalmisk), metolazon, hydroklortiazid (HCTZ), klortalidon, klortiazid, indapamid, triamteren, amilorid, finerenon, spironolaktondos > 50 mg dag >, eplerenon 50mg/dag,
- Historik med blixtlungödem som kräver sjukhusvistelse och behandling med bifasiskt positivt luftvägstryck eller mekanisk ventilation eller en "skör" volymkänslig HF-fenotyp såsom en infiltrativ eller restriktiv kardiomyopati (dvs. amyloid kardiomyopati, etc).
- Hemoglobin < 8 g/dL
- Gravid eller ammande
- Oförmåga att ge skriftligt informerat samtycke eller följa studieprotokoll eller uppföljningsbesök
- Kronisk urinretention begränsar förmågan att utföra tidsinställda urininsamlingsprocedurer
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Övrig
- Tilldelning: Randomiserad
- Interventionsmodell: Sekventiell tilldelning
- Maskning: Trippel
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Aktiv komparator: Bumetanid 10 mg
Randomiserad till doser 10 mg, 5 mg, 2,5 mg, 1,25 mg
|
Deltagare i balans kommer att presentera för studieplatsen Dag 0 och få sin första randomiserade dos bumetanid (1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg eller 10 mg) och genomgå bioprovtagningsprotokollet.
De kommer tillbaka var 3:e dag, vilket tillåter 2 hela dagars tvättning, för att få de andra doserna i slumpmässig ordning.
|
|
Aktiv komparator: Bumetanid 5 mg
5 mg Randomiserat till doser 10 mg, 5 mg, 2,5 mg, 1,25 mg
|
Deltagare i balans kommer att presentera för studieplatsen Dag 0 och få sin första randomiserade dos bumetanid (1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg eller 10 mg) och genomgå bioprovtagningsprotokollet.
De kommer tillbaka var 3:e dag, vilket tillåter 2 hela dagars tvättning, för att få de andra doserna i slumpmässig ordning.
|
|
Aktiv komparator: Bumetanid 2,5 mg
2,5 mg Randomiserat till doser 10 mg, 5 mg, 2,5 mg, 1,25 mg
|
Deltagare i balans kommer att presentera för studieplatsen Dag 0 och få sin första randomiserade dos bumetanid (1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg eller 10 mg) och genomgå bioprovtagningsprotokollet.
De kommer tillbaka var 3:e dag, vilket tillåter 2 hela dagars tvättning, för att få de andra doserna i slumpmässig ordning.
|
|
Aktiv komparator: Bumetanid 1,25 mg
1,25 mg Randomiserat till doser 10 mg, 5 mg, 2,5 mg, 1,25 mg
|
Deltagare i balans kommer att presentera för studieplatsen Dag 0 och få sin första randomiserade dos bumetanid (1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg eller 10 mg) och genomgå bioprovtagningsprotokollet.
De kommer tillbaka var 3:e dag, vilket tillåter 2 hela dagars tvättning, för att få de andra doserna i slumpmässig ordning.
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Förändring i fraktionerad utsöndring av litium(FELi) prediuretikum till 1 timme efter IV bumetanidinfusion
Tidsram: Baslinje och 1 timme efter infusion av bumetanid.
|
Den fraktionerade utsöndringen av litium används för undersökning av natriumhantering i den proximala tubuli och ögla av Henle.
Möjliga värden sträcker sig från 0 till 100 %.
Ändring = FELi 1 timme efter bumetanidinfusion - FELi prediuretikum.
Olika doser bumetanid kommer att ges dag 0, 3, 6 och 9.
|
Baslinje och 1 timme efter infusion av bumetanid.
|
|
Förändring av distal natriumreabsorption pre-diuretikum till 1 timme efter IV bumetanidinfusion
Tidsram: Baslinje och 1 timme efter infusion av bumetanid.
|
Den distala natriumreabsorptionen används för att undersöka hur mycket natrium som reabsorberas i distala tubuli.
Möjliga värden sträcker sig från 0 till 100 %.
Distal natriumreabsorption beräknas = Fraktionerad utsöndring av litium - fraktionerad utsöndring av natrium.
Förändring i distal natriumreabsorption = distal natriumreabsorption 1 timme efter infusion av bumetanid - distal natriumreabsorption prediuretikum.
Olika doser bumetanid kommer att ges dag 0, 3, 6 och 9.
|
Baslinje och 1 timme efter infusion av bumetanid.
|
|
Tubulär diuretisk effektivitet vid baslinjen
Tidsram: Baslinje
|
Den tubulära diuretiska effektiviteten används för att bedöma svaret på loopdiuretika baserat på mängden natrium som utsöndras men eliminerar läkemedelsleverans som källa till diuretikaresistens.
Möjliga värden sträcker sig från 0 till 100 %.
Större antal innebär bättre diuretisk effektivitet.
Tubulär diuretisk effektivitet kommer att jämföras mellan diuretikaresistenta och diuretikakänsliga patienter som använder 6 timmars urinuppsamling efter bumetanidinfusion.
|
Baslinje
|
|
Förhållandet mellan A till F splitsningsvariant Messenger Ribonukleinsyra (mRNA) i extracellulära urinblåsor vid baslinjen
Tidsram: Baslinje
|
Förhållandet mellan A till F splitsningsvariant mRNA i extracellulära urinvesiklar avser splitsningsvarianterna i NKCC2-kanalen.
F-varianten har låg-kloridaffinitet-hög kapacitet, och A-varianten har hög-kloridaffinitet-hög kapacitet.
Möjliga värden är större än noll.
Förhållandet mellan A till F splitsningsvariant kommer att jämföras mellan diuretikaresistenta och diuretikakänsliga patienter.
Förhållandet kommer att jämföras med baslinjeurinprovet.
|
Baslinje
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Samarbetspartners
Utredare
- Huvudutredare: Jeffrey Testani, Yale University
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Beräknad)
Avslutad studie (Beräknad)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Faktisk)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- 2000032328
- 1R01DK130997-01 (U.S.S. NIH-anslag/kontrakt)
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
produkt tillverkad i och exporterad från U.S.A.
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .