Mechanismen van diuretische weerstand bij hartfalen (MsDR)
Studie Overzicht
Gedetailleerde beschrijving
Het protocol begint met pre-studiebepaling van de diuretische respons tijdens het screeningbezoek via toediening van 10 mg IV bumetanide geïnfundeerd gedurende 1 uur en meting van de piek fractionele excretie van natrium (FENa), 1 uur na voltooiing van de infusie. Bij het voldoen aan de FENa-inclusiecriteria (<5% voor diuretische resistentie en >10% voor diuretische respons), kunnen deelnemers doorgaan met de volgende onderzoeksprocedures. Deelnemers beginnen vijf dagen voorafgaand aan het eerste studiebezoek met een studiedieet dat door de metabole keuken wordt aangeboden met gerandomiseerde behandeling (dag 0). Deelnemers die in evenwicht zijn, presenteren zich op dag 0 op de onderzoekslocatie en ontvangen hun eerste gerandomiseerde dosis bumetanide (1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg of 10 mg) en ondergaan het protocol voor het verzamelen van biomonsters. Ze komen elke 3 dagen terug, waardoor 2 volle dagen uitspoelen, om de andere doses in willekeurige volgorde te ontvangen.
De totale natriumproductie als reactie op een lisdiureticum verschilt op basis van de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR). Een op diuretica reagerende deelnemer met een normale of ernstig verminderde GFR zal echter een vergelijkbare FENa-piek van ongeveer 20% bereiken met een hoge dosis diureticum. In een cohort van 109 in het ziekenhuis opgenomen HF-patiënten met diureticaresistentie (DR) die 12,5 mg bumetanide kregen, trad een FENa-piek <5% op bij 66% van de patiënten. De gemiddelde FENa in deze groep was 2,6 ± 1,3%, dus FENa <5% is gebruikelijk en een klinisch relevante drempel voor DR, en werd daarom gekozen als de drempel om diuretische resistentie te definiëren voor de voorgestelde studie.
De deelnemers zullen worden gevraagd om het onderzoeksdieet te volgen, aangezien het ontwerp ernaar streeft de variabiliteit van de diuretische respons te verminderen die wordt veroorzaakt door variaties in de natriuminname via de voeding. Voor de huidige studie zal een dieet van vier gram natrium en een laag zuurgehalte (0,8 g/kg eiwit) worden gebruikt. Er werd gekozen voor vier gram omdat, in eerdere ervaringen, dit de gemiddelde pre-studie natriuminname is van poliklinische HF-onderzoeksdeelnemers en dus een snelle overgang naar evenwicht zal vergemakkelijken.
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Fase
- Fase 1
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Veena Rao
- Telefoonnummer: 2037373571
- E-mail: veena.s.rao@yale.edu
Studie Locaties
-
-
Connecticut
-
New Haven, Connecticut, Verenigde Staten, 06510
- Werving
- Yale University
-
Hoofdonderzoeker:
- Jeffrey Testani, MD
-
Contact:
- Veena Rao
- Telefoonnummer: 203-737-3571
- E-mail: veena.s.rao@yale.edu
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Klinische diagnose van HF
- Geen plan voor titratie/verandering van medische of apparaattherapieën voor hartfalen tijdens de onderzoeksperiode.
- Afwezigheid van niet-electieve ziekenhuisopnames in de voorgaande 3 maanden.
- Op optimale volumestatus op basis van symptomen, onderzoek en drooggewicht
- Leeftijd > 18 jaar
- Aanvullende inclusiecriteria voor diureticumresistent cohort bepaald tijdens het diureticumprovocatiebezoek: Piek FENa < 5% na provocatie met 10 mg IV bumetanide
- Aanvullende inclusiecriteria voor op diuretica reagerend cohort bepaald tijdens het diureticumprovocatiebezoek: Piek FENa > 10% na provocatie met 10 mg IV bumetanide
Uitsluitingscriteria:
- GFR <20 ml/min/1,73 m2 gebruik van de Chronic Kidney Disease-Epidemiology (CKD-EPI)-vergelijking of gebruik van nierfunctievervangende therapieën
- Gebruik van een niet-lis-diureticum in de afgelopen 14 dagen met uitsluiting van een lage dosis aldosteronantagonist (bijv. spironolacton of eplerenon ≤50 mg). Voorbeelden van niet-lisdiuretica omvatten, maar zijn niet beperkt tot, acetazolamide (oraal of IV, niet oogheelkundig), metolazon, hydrochloorthiazide (HCTZ), chloortalidon, chloorthiazide, indapamide, triamtereen, amiloride, finerenon, spironolacton dosis > 50 mg per dag, eplerenon > 50mg/dag,
- Geschiedenis van flash longoedeem waarvoor ziekenhuisopname en behandeling met bifasische positieve luchtwegdruk of mechanische ventilatie nodig was of een "broze" volumegevoelig HF-fenotype zoals een infiltratieve of restrictieve cardiomyopathie (d.w.z. amyloïde cardiomyopathie, enz.).
- Hemoglobine < 8 g/dL
- Zwanger of borstvoeding
- Onvermogen om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven of te voldoen aan het onderzoeksprotocol of vervolgbezoeken
- Chronische urineretentie beperkt het vermogen om getimede urineverzamelprocedures uit te voeren
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Ander
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Sequentiële toewijzing
- Masker: Verdrievoudigen
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Actieve vergelijker: Bumetanide 10 mg
Gerandomiseerd naar doses 10 mg, 5 mg, 2,5 mg, 1,25 mg
|
Deelnemers die in evenwicht zijn, presenteren zich op dag 0 op de onderzoekslocatie en ontvangen hun eerste gerandomiseerde dosis bumetanide (1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg of 10 mg) en ondergaan het protocol voor het verzamelen van biomonsters.
Ze komen elke 3 dagen terug, waardoor 2 volle dagen uitspoelen, om de andere doses in willekeurige volgorde te ontvangen.
|
|
Actieve vergelijker: Bumetanide 5 mg
5 mg Gerandomiseerd naar doses 10 mg, 5 mg, 2,5 mg, 1,25 mg
|
Deelnemers die in evenwicht zijn, presenteren zich op dag 0 op de onderzoekslocatie en ontvangen hun eerste gerandomiseerde dosis bumetanide (1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg of 10 mg) en ondergaan het protocol voor het verzamelen van biomonsters.
Ze komen elke 3 dagen terug, waardoor 2 volle dagen uitspoelen, om de andere doses in willekeurige volgorde te ontvangen.
|
|
Actieve vergelijker: Bumetanide 2,5 mg
2,5 mg Gerandomiseerd naar doses 10 mg, 5 mg, 2,5 mg, 1,25 mg
|
Deelnemers die in evenwicht zijn, presenteren zich op dag 0 op de onderzoekslocatie en ontvangen hun eerste gerandomiseerde dosis bumetanide (1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg of 10 mg) en ondergaan het protocol voor het verzamelen van biomonsters.
Ze komen elke 3 dagen terug, waardoor 2 volle dagen uitspoelen, om de andere doses in willekeurige volgorde te ontvangen.
|
|
Actieve vergelijker: Bumetanide 1,25 mg
1,25 mg Gerandomiseerd naar doses 10 mg, 5 mg, 2,5 mg, 1,25 mg
|
Deelnemers die in evenwicht zijn, presenteren zich op dag 0 op de onderzoekslocatie en ontvangen hun eerste gerandomiseerde dosis bumetanide (1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg of 10 mg) en ondergaan het protocol voor het verzamelen van biomonsters.
Ze komen elke 3 dagen terug, waardoor 2 volle dagen uitspoelen, om de andere doses in willekeurige volgorde te ontvangen.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Verandering in fractionele excretie van prediuretisch lithium (FELi) tot 1 uur post-IV bumetanide-infusie
Tijdsspanne: Basislijn en 1 uur na bumetanide-infusie.
|
De fractionele uitscheiding van lithium wordt gebruikt voor ondervraging van natriumbehandeling in de proximale tubulus en lus van Henle.
Mogelijke waarden variëren van 0 tot 100%.
Verandering = FELi 1 uur na bumetanide-infusie - FELi prediureticum.
Op dag 0, 3, 6 en 9 worden verschillende doses bumetanide gegeven.
|
Basislijn en 1 uur na bumetanide-infusie.
|
|
Verandering in distale natriumreabsorptie pre-diureticum tot 1 uur post IV bumetanide-infusie
Tijdsspanne: Basislijn en 1 uur na bumetanide-infusie.
|
De distale natriumreabsorptie wordt gebruikt om na te gaan hoeveel natrium wordt geresorbeerd in de distale tubulus.
Mogelijke waarden variëren van 0 tot 100%.
Distale natriumreabsorptie wordt berekend = fractionele uitscheiding van lithium - fractionele uitscheiding van natrium.
Verandering in distale natriumreabsorptie = distale natriumreabsorptie 1 uur na bumetanide-infusie - distale natriumreabsorptie prediureticum.
Op dag 0, 3, 6 en 9 worden verschillende doses bumetanide gegeven.
|
Basislijn en 1 uur na bumetanide-infusie.
|
|
Tubulaire diuretische efficiëntie bij baseline
Tijdsspanne: Basislijn
|
De tubulaire diuretische efficiëntie wordt gebruikt om de respons op lisdiuretica te beoordelen op basis van de hoeveelheid natrium die wordt uitgescheiden, maar elimineert medicijnafgifte als bron van diuretische resistentie.
Mogelijke waarden variëren van 0 tot 100%.
Grotere aantallen impliceren een betere diuretische efficiëntie.
Tubulaire diuretische efficiëntie zal worden vergeleken tussen diureticum-resistente en diureticum-reagerende patiënten met behulp van de 6 uur durende urineverzameling na bumetanide-infusie.
|
Basislijn
|
|
Verhouding van A tot F splitsingsvariant Messenger Ribonucleic Acid (mRNA) in extracellulaire urineblaasjes bij baseline
Tijdsspanne: Basislijn
|
De verhouding van A tot F splitsingsvariant mRNA in urinaire extracellulaire blaasjes verwijst naar de splitsingsvarianten in het NKCC2-kanaal.
De F-variant heeft een lage chloride-affiniteit-hoge capaciteit en de A-variant heeft een hoge chloride-affiniteit-hoge capaciteit.
Mogelijke waarden zijn groter dan nul.
De verhouding van A tot F splice variant zal worden vergeleken tussen diureticum resistente en diureticum responsieve patiënten.
De verhouding zal worden vergeleken met behulp van het urinemonster van de basislijn.
|
Basislijn
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Jeffrey Testani, Yale University
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- 2000032328
- 1R01DK130997-01 (Subsidie/contract van de Amerikaanse NIH)
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .