Une étude sur le setanaxib co-administré avec le pembrolizumab chez des patients atteints d'un carcinome épidermoïde récurrent ou métastatique de la tête et du cou (SCCHN)

Critère d'intégration:

• Patients de sexe masculin ou féminin âgés de ≥ 18 ans, inclus, au moment du consentement éclairé.
• Volonté et capable de donner un consentement éclairé et de se conformer aux exigences de l'étude.
• Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de SCCHN qui est récurrent ou métastatique avec ou sans atteinte ganglionnaire, et avec ou sans propagation métastatique, et n'est pas éligible à une résection chirurgicale.
• Candidats au traitement de première intention par pembrolizumab pour le SCCHN récurrent ou métastatique, à la discrétion de l'investigateur.
• Un niveau de CAF positif (défini comme un niveau de CAF dans les tumeurs ≥ 5 %), effectué dans un laboratoire central, avec une biopsie tumorale fraîche prise pendant ou dans les 30 jours précédant la période de dépistage. Si disponible, des tissus d'archives appropriés (prélevés dans les 6 mois précédant la visite de dépistage et où le patient n'a reçu aucun autre traitement anticancéreux au cours de cette période de 6 mois) peuvent être utilisés pour évaluer le niveau de CAF tumoral et déterminer l'éligibilité du patient.
• Maladie mesurable, conformément à RECIST v1.1, et avec une tumeur accessible et d'un volume suffisant pour la biopsie avant et pendant le traitement.
• Score positif combiné (CPS) ≥ 1, tel que déterminé sur la biopsie de la tumeur archivée ou fraîche prise pendant ou dans les 30 jours précédant la période de dépistage.
• Statut HPV connu lors de la randomisation.
• Espérance de vie d'au moins 6 mois selon le jugement de l'investigateur.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.

• Fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse dans les 35 jours suivant le début du traitement à l'étude. Les critères « a » à « c » ne peuvent pas être satisfaits chez les patients ayant reçu des transfusions en cours ou récentes (dans les 14 jours suivant le test de dépistage) ou qui ont besoin d'un soutien continu en facteurs de croissance :

  1. Nombre absolu de neutrophiles ≥1 000/mm3 (≥ 1,0×109/L).
  2. Numération plaquettaire ≥100 000/mm3 (≥ 100×109/L).
  3. Hémoglobine ≥9 g/dL, en l'absence de transfusions pendant au moins 2 semaines. Les patients nécessitant des transfusions continues ou un soutien du facteur de croissance pour maintenir une hémoglobine ≥ 9g/dL ne sont pas éligibles.
  4. Bilirubine totale ≤1,5 ​​× limite supérieure de la normale (LSN) (si associée à des métastases hépatiques ou à la maladie de Gilbert, ≤3 × LSN).
  5. Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3 × LSN.
  6. Créatinine sérique ≤ 2,0 mg/dL ou clairance de la créatinine ≥ 40 mL/min (mesurée ou calculée selon la méthode de Cockcroft et Gault).

• Les patientes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception hautement efficace pour prévenir une grossesse pendant ≥ 4 semaines avant la randomisation et doivent accepter de poursuivre une contraception stricte jusqu'à 120 jours après la dernière dose d'IMP ou de pembrolizumab, selon la dernière éventualité.

  1. Aux fins de cette étude, les femmes en âge de procréer sont définies comme "fertiles, après la ménarche et jusqu'à ce qu'elles deviennent ménopausées, à moins qu'elles ne soient définitivement stériles. Les méthodes de stérilisation permanente comprennent l'hystérectomie, la salpingectomie bilatérale et l'ovariectomie bilatérale."
  2. L'état postménopausique est défini comme l'absence de règles pendant 12 mois sans cause médicale alternative. Chez les patientes qui n'utilisent pas de contraception hormonale ou de traitement hormonal substitutif mais qui sont suspectées d'être ménopausées et de moins de 12 mois d'aménorrhée, un taux élevé d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage post-ménopausique sera nécessaire lors du dépistage pour confirmer un état post-ménopausique. Une confirmation avec plus d'une mesure de FSH est requise.
  3. La contraception hautement efficace est définie comme des méthodes qui peuvent atteindre un taux d'échec inférieur à 1 % par an lorsqu'elles sont utilisées de manière cohérente et correcte.
• Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage et un test de grossesse urinaire négatif au départ/randomisation avant le dosage.
• Les patients masculins avec des partenaires féminines en âge de procréer doivent être disposés à utiliser un préservatif et exiger de leur partenaire qu'il utilise une méthode contraceptive très efficace.
• Les patients masculins doivent s'abstenir de donner du sperme et les patientes doivent s'abstenir de donner des ovules, de la ligne de base jusqu'à 120 jours après la dernière dose d'IMP ou de pembrolizumab, selon la dernière éventualité.

Critère d'exclusion:

• Diagnostic d'immunosuppression ou traitement stéroïdien systémique ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude, à l'exception des corticostéroïdes intranasaux et inhalés ou des corticostéroïdes systémiques à des doses ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou équivalent. Les stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité dues aux agents de contraste radiographiques sont autorisés.
• Traitement mAb anticancéreux dans les 4 semaines précédant le jour 1 de l'étude.
• Chimiothérapie, thérapie ciblée à petites molécules ou radiothérapie dans les 2 semaines précédant le jour 1 de l'étude (la radiothérapie peut être autorisée uniquement pour le traitement palliatif des métastases osseuses).
• Non récupéré des EI de grade 2 ou plus (sauf pour l'alopécie) en raison d'agents administrés précédemment.
• Traitement avec tout agent expérimental dans les 12 semaines suivant la visite de dépistage ou 5 demi-vies de l'IMP (si connu), selon la plus longue des deux, ou inscription actuelle dans une étude clinique interventionnelle.
• Traitement antérieur par le setanaxib ou participation à une étude clinique antérieure sur le setanaxib.
• Traitement antérieur par pembrolizumab.
• Autre tumeur maligne connue qui progresse ou nécessite un traitement actif, à l'exception du carcinome basocellulaire de la peau, du carcinome épidermoïde de la peau, du cancer du col de l'utérus in situ qui a subi un traitement potentiellement curatif ou d'une tumeur maligne traitée à visée curative et sans maladie active connue ≥ 2 ans avant la première dose d'IMP et à faible risque potentiel de récidive.
• Métastases actives connues du système nerveux central et/ou méningite carcinomateuse.

• Maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique au cours des 3 derniers mois ou antécédent documenté de maladie auto-immune cliniquement grave, ou syndrome nécessitant des stéroïdes systémiques ou des agents immunosuppresseurs. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

  1. Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie.
  2. Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique.
  3. Patients atteints de maladie coeliaque contrôlés par le régime alimentaire seul.
• Tout signe de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonite actuelle, ou d'antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonite non infectieuse nécessitant des glucocorticoïdes à forte dose.
• Infection active nécessitant un traitement systémique.
• Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou infection aiguë ou chronique par l'hépatite B ou C. Les patients ayant une infection passée ou résolue par le virus de l'hépatite B (définie comme la présence d'anticorps de base de l'hépatite B [HBcAb] et l'absence d'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg]) sont éligibles à condition que le test ADN du virus de l'hépatite soit négatif. Les patients positifs pour les anticorps anti-hépatite C ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négative pour l'ARN du virus de l'hépatite C. Les patients sous traitement antiviral en cours avec de puissants inhibiteurs du cytochrome P450 (CYP) 3A4 ne sont pas éligibles. Le test de dépistage du VIH n'est requis que s'il est cliniquement indiqué et n'est pas obligatoire pour cette étude.
• Affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée.
• Antécédents de problèmes hématologiques importants, tels que dyscrasies sanguines nécessitant un traitement, anémie aplasique, syndrome myélodysplasique ou leucémie.
• Chirurgie (par exemple, pontage gastrique) ou affection médicale susceptible d'affecter de manière significative l'absorption des médicaments (selon l'avis de l'investigateur).
• Un test de grossesse positif ou un allaitement pour les patientes.
• Preuve de l'une des anomalies de conduction cardiaque suivantes : un intervalle QTc Fredericia> 450 millisecondes pour les patients masculins ou> 470 millisecondes pour les patientes. Les patients avec un bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou du troisième degré doivent être exclus.
• TSH > LSN au dépistage.

• Maladie cardiovasculaire instable telle que définie par l'un des éléments suivants :

  1. Angor instable dans les 6 mois précédant le dépistage
  2. Infarctus du myocarde, chirurgie de pontage aortocoronarien ou angioplastie coronarienne dans les 6 mois précédant le dépistage
  3. Accident vasculaire cérébral dans les 6 mois précédant le dépistage
  4. Insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association
• Présence de toute anomalie ou condition de laboratoire qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait interférer avec ou compromettre le traitement, l'évaluation ou le respect du protocole et/ou des procédures d'étude d'un patient.
• Toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, constitue un risque ou une contre-indication à la participation du patient à l'étude, ou qui pourrait interférer avec les objectifs, la conduite ou l'évaluation de l'étude.
• Utilisation de médicaments connus pour être de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4, ou de puissants inhibiteurs ou inducteurs de l'uridine diphosphate (UDP)-glucuronosyltransférase 1A9 (UGT1A9), dans les 21 jours précédant l'administration de l'IMP.
• Incapacité juridique ou capacité juridique limitée.
• Maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude, augmenteraient considérablement le risque de subir des EI ou compromettraient la capacité du patient à donner un consentement éclairé écrit.
• Les patients qui ne sont pas en mesure de fournir un consentement éclairé, sont incarcérés ou incapables de suivre les exigences du protocole.
• Randomisation précédente dans cette étude.