A pembrolizumabbal együtt adott szetanaxib vizsgálata visszatérő vagy áttétes fej-nyaki laphámsejtes karcinómában (SCCHN) szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

• Férfi vagy nőbetegek, akik életkora ≥18 év, beleegyezésük időpontjában.
• Hajlandó és képes tájékozott beleegyezést adni és megfelelni a vizsgálat követelményeinek.
• Szövettanilag vagy citológiailag megerősített SCCHN-diagnózis, amely visszatérő vagy metasztatikus csomóponti érintettséggel vagy anélkül, áttétes terjedéssel vagy anélkül, és nem alkalmas műtéti reszekcióra.
• A kiújuló vagy metasztatikus SCCHN pembrolizumab első vonalbeli kezelésére jelöltek, a vizsgáló döntése alapján.
• Pozitív CAF-szint (a definíció szerint CAF-szint a tumorokban ≥5%), egy központi laboratóriumban, friss tumorbiopsziával a szűrési időszak alatt vagy azt megelőző 30 napon belül. Ha rendelkezésre áll, megfelelő archív szövet (amelyet a szűrővizsgálatot megelőző 6 hónapon belül vettek fel, és ahol a beteg nem kapott további rákellenes kezelést a 6 hónapos időszak alatt) felhasználható a tumor CAF-szintjének felmérésére és a beteg alkalmasságának meghatározására.
• Mérhető betegség, a RECIST v1.1-nek megfelelően, a daganat hozzáférhető és elegendő térfogatú az előkezeléshez és a kezelés alatti biopsziához.
• Kombinált pozitív pontszám (CPS) ≥1, a szűrési időszak alatt vagy az azt megelőző 30 napon belül vett archív vagy friss tumorbiopszián meghatározva.
• A véletlen besoroláskor ismert HPV-státusz.
• A vizsgáló megítélése szerint legalább 6 hónap várható élettartam.
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1.

• Megfelelő szerv- és csontvelőműködés a vizsgálati kezelés megkezdését követő 35 napon belül. Az "a"-tól "c"-ig terjedő kritériumok nem teljesíthetők olyan betegeknél, akiknél folyamatban lévő vagy nemrégiben (a szűrővizsgálattól számított 14 napon belül) transzfúziót kaptak, vagy akiknél folyamatos növekedési faktor támogatásra van szükség:

  1. Abszolút neutrofilszám ≥1000/mm3 (≥ 1,0×109/L).
  2. Thrombocytaszám ≥100 000/mm3 (≥ 100×109/L).
  3. Hemoglobin ≥9 g/dl, transzfúzió hiányában legalább 2 hétig. Azok a betegek, akiknek folyamatos transzfúzióra vagy növekedési faktor támogatásra van szükségük a hemoglobin ≥ 9g/dl szinten tartásához, nem vehetők igénybe.
  4. Összes bilirubin ≤1,5× a normál felső határa (ULN) (ha májmetasztázisokkal vagy Gilbert-kórral társul, ≤3×ULN).
  5. Aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤3 × ULN.
  6. A szérum kreatinin ≤ 2,0 mg/dl vagy a kreatinin clearance ≥ 40 ml/perc (Cockcroft és Gault módszere szerint mérve vagy kiszámítva).

• A fogamzóképes korú nőbetegeknek rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk a terhesség megelőzésére legalább 4 hétig a randomizálás előtt, és bele kell állniuk a szigorú fogamzásgátlás folytatásába az utolsó IMP vagy pembrolizumab adag beadása után 120 napig, attól függően, hogy melyik következik be.

  1. Ebben a tanulmányban a fogamzóképes nőket „termékenynek tekintjük, a menarchát követően és a posztmenopauzás korig, kivéve, ha tartósan sterilek. A tartós sterilizálási módszerek közé tartozik a méheltávolítás, a kétoldali salpingectomia és a kétoldali peteeltávolítás."
  2. A posztmenopauzális állapot azt jelenti, hogy 12 hónapig nincs menstruáció alternatív orvosi ok nélkül. Azon nőbetegeknél, akik nem alkalmaznak hormonális fogamzásgátlást vagy hormonpótló terápiát, de fennáll a menopauza gyanúja és 12 hónapnál rövidebb amenorrhoea, a szűréskor a posztmenopauzális tartományban magas tüszőstimuláló hormon (FSH) szintre lesz szükség a posztmenopauzális állapot megerősítésére. Egynél több FSH méréssel történő megerősítés szükséges.
  3. A rendkívül hatékony fogamzásgátlás olyan módszereket jelent, amelyek következetes és helyes használat mellett évi 1%-nál kevesebb sikertelenséget érnek el.
• A fogamzóképes korú nőbetegeknek az adagolás előtt negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük a szűréskor, és negatív vizelet terhességi teszttel kell rendelkezniük az alaphelyzetben/randomizáláskor.
• A fogamzóképes korú női partnerekkel rendelkező férfi betegeknek hajlandónak kell lenniük az óvszer használatára, és meg kell követelni partnerüktől egy rendkívül hatékony fogamzásgátló módszer alkalmazását.
• A férfi betegeknek tartózkodniuk kell a spermiumok adományozásától, a nőbetegeknek pedig tartózkodniuk kell a petesejt adományozásától a kiindulási állapottól számítva az utolsó IMP vagy pembrolizumab adag beadását követő 120 napig, attól függően, hogy melyik következik be később.

Kizárási kritériumok:

• Immunszuppresszió diagnosztizálása, vagy szisztémás szteroid terápia vagy bármilyen más immunszuppresszív terápia alkalmazása a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 7 napon belül, kivéve az intranazális és inhalációs kortikoszteroidok vagy szisztémás kortikoszteroidok, amelyek dózisa nem haladja meg a 10 mg/nap prednizont vagy egyenértékű. A radiográfiai kontrasztanyagok okozta túlérzékenységi reakciók premedikációjaként szteroidok megengedettek.
• Rákellenes mAb kezelés a vizsgálat 1. napját megelőző 4 héten belül.
• Kemoterápia, célzott kismolekulás terápia vagy sugárterápia a vizsgálat 1. napját megelőző 2 héten belül (a sugárterápia csak csontáttétek palliatív terápiája esetén engedélyezhető).
• Nem gyógyult ki a 2. vagy annál magasabb fokozatú mellékhatásokból (kivéve az alopecia) a korábban beadott szerek miatt.
• Bármely vizsgálati szerrel végzett kezelés a szűrővizsgálatot követő 12 héten belül vagy az IMP 5 felezési idején belül (ha ismert), attól függően, hogy melyik a hosszabb, vagy a jelenlegi intervenciós klinikai vizsgálatba való felvétel.
• Előzetes szetanaxib-kezelés vagy részvétel egy korábbi setaxib klinikai vizsgálatban.
• Előzetes pembrolizumab kezelés.
• Ismert további rosszindulatú daganat, amely előrehaladt vagy aktív kezelést igényel, kivéve a bazálissejtes bőrrákot, a bőr laphámsejtes karcinómáját, az in situ méhnyakrákot, amely potenciálisan gyógyító terápián esett át, vagy a gyógyító szándékkal kezelt rosszindulatú daganatot, és nem ismert aktív betegség ≥2 évekkel az IMP első adagja előtt, és alacsony a kiújulás kockázata.
• Ismert aktív központi idegrendszeri áttétek és/vagy karcinómás agyhártyagyulladás.

• Aktív autoimmun betegség, amely szisztémás kezelést igényel az elmúlt 3 hónapban vagy dokumentált klinikailag súlyos autoimmun betegség, vagy szindróma, amely szisztémás szteroidokat vagy immunszuppresszív szereket igényel. A következők kivételek e kritérium alól:

  1. Vitiligóban vagy alopeciában szenvedő betegek.
  2. Bármilyen krónikus bőrbetegség, amely nem igényel szisztémás terápiát.
  3. Csak diétával kontrollált cöliákiában szenvedő betegek.
• Jelenlegi intersticiális tüdőbetegség vagy tüdőgyulladás bármely bizonyítéka, vagy korábbi intersticiális tüdőbetegség vagy nem fertőző tüdőgyulladás, amely nagy dózisú glükokortikoidokat igényel.
• Aktív fertőzés, amely szisztémás terápiát igényel.
• Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzés vagy akut vagy krónikus hepatitis B vagy C fertőzés. Azok a betegek, akiknek múltbeli vagy megszűnt hepatitis B vírusfertőzése (a definíció szerint a hepatitis B magantitest [HBcAb] jelenléte és a hepatitis B felszíni antigén [HBsAg] hiánya) jogosultak, feltéve, hogy a hepatitis vírus DNS-tesztje negatív. A hepatitis C antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció (PCR) negatív a hepatitis C vírus RNS-ére. Azok a betegek, akik jelenleg is vírusellenes terápiában részesülnek erős citokróm P450 (CYP) 3A4 inhibitorokkal, nem jogosultak erre. A HIV-szűrés csak akkor szükséges, ha klinikailag indokolt, és nem kötelező ebben a vizsgálatban.
• Súlyos krónikus gyomor-bélrendszeri állapotok, amelyek hasmenéssel járnak.
• Jelentős hematológiai problémák anamnézisében, mint például kezelést igénylő vérdiszkráziák, aplasztikus anaemia, myelodysplasiás szindróma vagy leukémia.
• Műtét (pl. gyomor-bypass) vagy olyan egészségügyi állapot, amely jelentősen befolyásolhatja a gyógyszerek felszívódását (a vizsgáló megítélése szerint).
• Pozitív terhességi teszt vagy szoptatás nőbetegeknél.
• A következő szívvezetési rendellenességek bármelyikének bizonyítéka: a QTc Fredericia intervallum >450 milliszekundum férfi betegeknél vagy >470 milliszekundum nőbetegeknél. Másod- vagy harmadfokú atrioventricularis blokádban szenvedő betegeket ki kell zárni.
• TSH >ULN a szűréskor.

• Instabil szív- és érrendszeri betegség, amelyet a következők bármelyike ​​határoz meg:

  1. Instabil angina a szűrést megelőző 6 hónapon belül
  2. Szívinfarktus, szívkoszorúér bypass műtét vagy koszorúér angioplasztika a szűrést megelőző 6 hónapon belül
  3. Cerebrovascularis baleset a szűrést megelőző 6 hónapon belül
  4. New York Heart Association III. vagy IV. osztályú szívelégtelenség
• Bármilyen laboratóriumi eltérés vagy állapot jelenléte, amely a vizsgáló véleménye szerint megzavarhatja vagy veszélyeztetheti a beteg kezelését, értékelését vagy a protokoll és/vagy vizsgálati eljárások betartását.
• Bármilyen egyéb körülmény, amely a vizsgáló véleménye szerint kockázatot vagy ellenjavallatot jelent a beteg vizsgálatban való részvétele szempontjából, vagy amely megzavarhatja a vizsgálat céljait, lebonyolítását vagy értékelését.
• Olyan gyógyszerek alkalmazása, amelyekről ismert, hogy erős CYP3A4 gátlók vagy induktorok, vagy erős uridin-difoszfát (UDP)-glükuronoziltranszferáz 1A9 (UGT1A9) inhibitorok vagy induktorok, az IMP beadását megelőző 21 napon belül.
• Cselekvőképtelenség vagy korlátozott cselekvőképesség.
• Pszichiátriai betegségek/szociális helyzetek, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést, jelentősen növelik a mellékhatások előfordulásának kockázatát, vagy veszélyeztetik a beteg írásbeli, tájékozott beleegyezését.
• Azok a betegek, akik nem tudnak tájékozott beleegyezést adni, be vannak zárva vagy nem tudják betartani a protokoll követelményeit.
• Korábbi randomizálás ebben a tanulmányban.