En undersøgelse af Setanaxib administreret sammen med Pembrolizumab hos patienter med tilbagevendende eller metastatisk planocellulært karcinom i hoved og hals (SCCHN)

Inklusionskriterier:

• Mandlige eller kvindelige patienter i alderen ≥18 år inklusive, på tidspunktet for informeret samtykke.
• Villig og i stand til at give informeret samtykke og overholde kravene til undersøgelsen.
• Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af SCCHN, der er recidiverende eller metastatisk med eller uden nodal involvering, og med eller uden metastatisk spredning, og som ikke er berettiget til kirurgisk resektion.
• Kandidater til førstelinjebehandling af pembrolizumab for recidiverende eller metastatisk SCCHN, efter investigators skøn.
• Et positivt CAF-niveau (defineret som CAF-niveau i tumorer ≥5%), udført på et centralt laboratorium, med frisk tumorbiopsi taget under eller inden for 30 dage før screeningsperioden. Hvis det er tilgængeligt, kan passende arkivvæv (udtaget inden for 6 måneder før screeningsbesøget, og hvor patienten ikke har modtaget yderligere anti-cancerterapi i løbet af denne 6-måneders periode) bruges til at vurdere tumor-CAF-niveau og bestemme patientens egnethed.
• Målbar sygdom, i overensstemmelse med RECIST v1.1, og med tumor tilgængelig og af tilstrækkelig volumen til biopsi forud for behandling og under behandling.
• Kombineret positiv score (CPS) ≥1, som bestemt på den arkiv- eller friske tumorbiopsi taget under eller inden for 30 dage før screeningsperioden.
• HPV-status kendt ved randomisering.
• Forventet levetid på mindst 6 måneder efter efterforskerens vurdering.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.

• Tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion inden for 35 dage efter start af undersøgelsesbehandling. Kriterierne "a" til "c" kan ikke opfyldes hos patienter med igangværende eller nylige (inden for 14 dage efter screeningtest) transfusioner, eller som har behov for løbende vækstfaktorstøtte:

  1. Absolut neutrofiltal ≥1.000/mm3 (≥ 1,0×109/L).
  2. Blodpladeantal ≥100.000/mm3 (≥ 100×109/L).
  3. Hæmoglobin ≥9 g/dL, i fravær af transfusioner i mindst 2 uger. Patienter, der har behov for igangværende transfusioner eller vækstfaktorstøtte for at opretholde hæmoglobin ≥ 9g/dL, er ikke kvalificerede.
  4. Total bilirubin ≤1,5×øvre grænse for normal (ULN) (hvis forbundet med levermetastaser eller Gilberts sygdom, ≤3×ULN).
  5. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤3×ULN.
  6. Serumkreatinin ≤2,0 mg/dL eller kreatininclearance ≥40 mL/min (målt eller beregnet i henhold til Cockcroft og Gaults metode).

• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal bruge en yderst effektiv præventionsmetode for at forhindre graviditet i ≥4 uger før randomisering og skal acceptere at fortsætte streng prævention op til 120 dage efter den sidste dosis af IMP eller pembrolizumab, alt efter hvad der er den seneste.

  1. I denne undersøgelses formål defineres kvinder i den fødedygtige alder som "fertile, efter menarche og indtil de bliver postmenopausale, medmindre de er permanent sterile. Permanente steriliseringsmetoder omfatter hysterektomi, bilateral salpingektomi og bilateral oophorektomi."
  2. Postmenopausal tilstand er defineret som ingen menstruation i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Hos kvindelige patienter, som ikke bruger hormonel prævention eller hormonel erstatningsterapi, men med mistanke om overgangsalder og mindre end 12 måneders amenoré, vil et højt follikelstimulerende hormon (FSH) niveau i det postmenopausale område være påkrævet ved screening for at bekræfte en postmenopausal tilstand. Bekræftelse med mere end én FSH-måling er påkrævet.
  3. Meget effektiv prævention er defineret som metoder, der kan opnå en fejlrate på mindre end 1 % om året, når de anvendes konsekvent og korrekt.
• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest ved screening og en negativ uringraviditetstest ved baseline/randomisering før dosering.
• Mandlige patienter med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge kondom og kræve, at deres partner bruger en yderst effektiv præventionsmetode.
• Mandlige patienter skal afstå fra at donere sæd, og kvindelige patienter skal afstå fra at donere æg, fra baseline indtil 120 dage efter den sidste dosis af IMP eller pembrolizumab, alt efter hvad der er den seneste.

Ekskluderingskriterier:

• Diagnose af immunsuppression eller modtagelse af systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, med undtagelse af intranasale og inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende. Steroider som præmedicinering for overfølsomhedsreaktioner på grund af radiografiske kontrastmidler er tilladt.
• Anti-cancer mAb-behandling inden for 4 uger før undersøgelsesdag 1.
• Kemoterapi, målrettet terapi med små molekyler eller strålebehandling inden for 2 uger før undersøgelsesdag 1 (strålebehandling kan kun tillades til palliativ behandling af knoglemetastaser).
• Ikke genvundet fra AE'er grad 2 eller højere (undtagen alopeci) på grund af tidligere administrerede midler.
• Behandling med ethvert forsøgsmiddel inden for 12 uger efter screeningsbesøg eller 5 halveringstider af IMP (hvis kendt), afhængig af hvilken der er længst, eller aktuel optagelse i et interventionelt klinisk studie.
• Tidligere behandling med setanaxib eller deltagelse i et tidligere setanaxib klinisk studie.
• Tidligere behandling med pembrolizumab.
• Kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling, bortset fra basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden, in situ livmoderhalskræft, der har gennemgået potentielt helbredende behandling, eller malignitet behandlet med helbredende hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥2 år før den første dosis IMP og med lav potentiel risiko for tilbagefald.
• Kendte aktive metastaser i centralnervesystemet og/eller karcinomatøs meningitis.

• Aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling inden for de seneste 3 måneder eller dokumenteret historie med klinisk alvorlig autoimmun sygdom eller syndrom, der kræver systemiske steroider eller immunsuppressive midler. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

  1. Patienter med vitiligo eller alopeci.
  2. Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi.
  3. Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene.
• Ethvert tegn på aktuel interstitiel lungesygdom eller pneumonitis eller en tidligere historie med interstitiel lungesygdom eller ikke-infektiøs pneumonitis, der kræver højdosis glukokortikoider.
• Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
• Kendt human immundefektvirus (HIV) infektion eller akut eller kronisk hepatitis B eller C infektion. Patienter med en tidligere eller løst hepatitis B-virusinfektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [HBcAb] og fravær af hepatitis B-overfladeantigen [HBsAg]) er berettigede, forudsat at hepatitisvirus-DNA-testen er negativ. Patienter, der er positive for hepatitis C-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktion (PCR) er negativ for hepatitis C-virus-RNA. Patienter med igangværende antiviral behandling med potente hæmmere af cytochrom P450 (CYP) 3A4 er ikke kvalificerede. Test for HIV er kun påkrævet, hvis det er klinisk indiceret og er ikke obligatorisk for denne undersøgelse.
• Alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré.
• Anamnese med betydelige hæmatologiske problemer, såsom bloddyskrasier, der kræver behandling, aplastisk anæmi, myelodysplastisk syndrom eller leukæmi.
• Kirurgi (f.eks. mave-bypass) eller medicinsk tilstand, der i væsentlig grad kan påvirke absorptionen af ​​medicin (som vurderet af investigator).
• En positiv graviditetstest eller amning til kvindelige patienter.
• Bevis for nogen af ​​følgende hjerteledningsabnormiteter: et QTc Fredericia-interval >450 millisekunder for mandlige patienter eller >470 millisekunder for kvindelige patienter. Patienter med en anden eller tredje grads atrioventrikulær blokering skal udelukkes.
• TSH >ULN ved screening.

• Ustabil kardiovaskulær sygdom som defineret ved et af følgende:

  1. Ustabil angina inden for 6 måneder før screening
  2. Myokardieinfarkt, koronar bypassoperation eller koronar angioplastik inden for 6 måneder før screening
  3. Cerebrovaskulær ulykke inden for 6 måneder før screening
  4. New York Heart Association klasse III eller IV hjertesvigt
• Tilstedeværelse af enhver laboratorieabnormitet eller tilstand, som efter investigatorens mening kunne forstyrre eller kompromittere en patients behandling, vurdering eller overholdelse af protokollen og/eller undersøgelsesprocedurerne.
• Enhver anden betingelse, der efter investigators mening udgør en risiko eller kontraindikation for patientens deltagelse i undersøgelsen, eller som kan forstyrre undersøgelsens mål, adfærd eller evaluering.
• Brug af medicin, der vides at være potente CYP3A4-hæmmere eller inducere, eller potente uridin-diphosphat (UDP)-glucuronosyltransferase 1A9 (UGT1A9)-hæmmere eller -inducere, inden for 21 dage før IMP-administration.
• Retlig inhabilitet eller begrænset retsevne.
• Psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der vil begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, øge risikoen for at pådrage sig AE'er væsentligt eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke.
• Patienter, der ikke er i stand til at give informeret samtykke, er fængslet eller ude af stand til at følge protokolkrav.
• Tidligere randomisering i denne undersøgelse.