Un estudio de setanaxib coadministrado con pembrolizumab en pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello recurrente o metastásico (SCCHN)

Criterios de inclusión:

• Pacientes masculinos o femeninos con edad ≥18 años, inclusive, en el momento del consentimiento informado.
• Dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado y cumplir con los requisitos del estudio.
• Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de SCCHN que es recurrente o metastásico con o sin compromiso ganglionar, y con o sin diseminación metastásica, y no es elegible para resección quirúrgica.
• Candidatos para tratamiento de primera línea con pembrolizumab para SCCHN recurrente o metastásico, a criterio del investigador.
• Un nivel de CAF positivo (definido como un nivel de CAF en tumores ≥5 %), realizado en un laboratorio central, con biopsia de tumor fresco tomada durante o dentro de los 30 días anteriores al Período de selección. Si está disponible, se puede usar tejido de archivo adecuado (tomado dentro de los 6 meses anteriores a la visita de selección y cuando el paciente no haya recibido más terapia contra el cáncer durante este período de 6 meses) para evaluar el nivel de CAF del tumor y determinar la elegibilidad del paciente.
• Enfermedad medible, de acuerdo con RECIST v1.1, y con tumor accesible y de volumen suficiente para biopsia pretratamiento y durante el tratamiento.
• Puntaje positivo combinado (CPS) ≥1, según lo determinado en la biopsia de tumor de archivo o fresca tomada durante o dentro de los 30 días anteriores al Período de selección.
• Estado del VPH conocido en la aleatorización.
• Esperanza de vida de al menos 6 meses a juicio del investigador.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.

• Función adecuada de órganos y médula ósea dentro de los 35 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio. Los criterios "a" a "c" no se pueden cumplir en pacientes con transfusiones en curso o recientes (dentro de los 14 días posteriores a la prueba de detección) o que requieren apoyo continuo con factor de crecimiento:

  1. Recuento absoluto de neutrófilos ≥1.000/mm3 (≥ 1,0×109/L).
  2. Recuento de plaquetas ≥100.000/mm3 (≥ 100×109/L).
  3. Hemoglobina ≥9 g/dL, en ausencia de transfusiones durante al menos 2 semanas. Los pacientes que requieren transfusiones continuas o apoyo con factor de crecimiento para mantener la hemoglobina ≥ 9 g/dL no son elegibles.
  4. Bilirrubina total ≤1,5×límite superior normal (LSN) (si se asocia con metástasis hepáticas o enfermedad de Gilbert, ≤3×LSN).
  5. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤3×LSN.
  6. Creatinina sérica ≤2,0 mg/dl o aclaramiento de creatinina ≥40 ml/min (medida o calculada según el método de Cockcroft y Gault).

• Las pacientes en edad fértil deben usar un método anticonceptivo altamente eficaz para prevenir el embarazo durante ≥4 semanas antes de la aleatorización y deben aceptar continuar con la anticoncepción estricta hasta 120 días después de la última dosis de IMP o pembrolizumab, lo que ocurra más tarde.

  1. A los efectos de este estudio, las mujeres en edad fértil se definen como "fértiles, después de la menarquia y hasta la posmenopausia, a menos que estén permanentemente estériles". Los métodos de esterilización permanente incluyen la histerectomía, la salpingectomía bilateral y la ovariectomía bilateral".
  2. El estado posmenopáusico se define como ausencia de menstruación durante 12 meses sin una causa médica alternativa. En pacientes mujeres que no usan anticoncepción hormonal o terapia de reemplazo hormonal pero con sospecha de menopausia y menos de 12 meses de amenorrea, se requerirá un nivel alto de hormona folículo estimulante (FSH) en el rango posmenopáusico en la selección para confirmar un estado posmenopáusico. Se requiere confirmación con más de una medición de FSH.
  3. La anticoncepción altamente efectiva se define como métodos que pueden lograr una tasa de falla de menos del 1% por año cuando se usan de manera consistente y correcta.
• Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección y una prueba de embarazo en orina negativa al inicio/aleatorización antes de la dosificación.
• Los pacientes masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben estar dispuestos a usar un condón y exigir a su pareja que use un método anticonceptivo altamente efectivo.
• Los pacientes masculinos deben abstenerse de donar esperma y las pacientes femeninas deben abstenerse de donar óvulos desde el inicio hasta 120 días después de la última dosis de IMP o pembrolizumab, lo que ocurra más tarde.

Criterio de exclusión:

• Diagnóstico de inmunosupresión o recibir terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, con la excepción de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos en dosis que no superen los 10 mg/día de prednisona o equivalente. Se permiten esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad debidas a agentes de contraste radiográficos.
• Tratamiento con mAb contra el cáncer en las 4 semanas anteriores al Día 1 del estudio.
• Quimioterapia, terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al Día 1 del estudio (la radioterapia se puede permitir solo para la terapia paliativa de la metástasis ósea).
• No se recuperó de AE ​​Grado 2 o superior (excepto alopecia) debido a agentes administrados previamente.
• Tratamiento con cualquier agente en investigación dentro de las 12 semanas de la visita de selección o 5 semividas del IMP (si se conoce), lo que sea más largo, o inscripción actual en un estudio clínico de intervención.
• Tratamiento previo con setanaxib o participación en un estudio clínico previo de setanaxib.
• Tratamiento previo con pembrolizumab.
• Neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo, excepto el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel, el cáncer de cuello uterino in situ que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o la neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥2 años antes de la primera dosis de IMP y de bajo riesgo potencial de recurrencia.
• Metástasis activas conocidas del sistema nervioso central y/o meningitis carcinomatosa.

• Enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico en los últimos 3 meses o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune clínicamente grave o síndrome que requiere esteroides sistémicos o agentes inmunosupresores. Son excepciones a este criterio las siguientes:

  1. Pacientes con vitíligo o alopecia.
  2. Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
  3. Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta.
• Cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial actual o neumonitis, o antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa que requiera dosis altas de glucocorticoides.
• Infección activa que requiere tratamiento sistémico.
• Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o infección aguda o crónica por hepatitis B o C. Los pacientes con una infección por el virus de la hepatitis B pasada o resuelta (definida como la presencia del anticuerpo central de la hepatitis B [HBcAb] y la ausencia del antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg]) son elegibles siempre que la prueba de ADN del virus de la hepatitis sea negativa. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ARN del virus de la hepatitis C. Los pacientes con terapia antiviral en curso con inhibidores potentes del citocromo P450 (CYP) 3A4 no son elegibles. La prueba del VIH solo se requiere si está clínicamente indicada y no es obligatoria para este estudio.
• Afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea.
• Antecedentes de problemas hematológicos significativos, como discrasias sanguíneas que requieran tratamiento, anemia aplásica, síndrome mielodisplásico o leucemia.
• Cirugía (p. ej., derivación estomacal) o afección médica que podría afectar significativamente la absorción de medicamentos (a juicio del investigador).
• Una prueba de embarazo positiva o lactancia para pacientes mujeres.
• Evidencia de cualquiera de las siguientes anomalías de la conducción cardíaca: un intervalo de Fredericia QTc >450 milisegundos para pacientes masculinos o >470 milisegundos para pacientes femeninas. Los pacientes con bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado deben ser excluidos.
• TSH >LSN en la selección.

• Enfermedad cardiovascular inestable definida por cualquiera de los siguientes:

  1. Angina inestable dentro de los 6 meses anteriores a la selección
  2. Infarto de miocardio, cirugía de injerto de derivación de arteria coronaria o angioplastia coronaria en los 6 meses anteriores a la selección
  3. Accidente cerebrovascular en los 6 meses anteriores a la selección
  4. Insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association
• Presencia de cualquier anomalía o condición de laboratorio que, a juicio del investigador, pueda interferir o comprometer el tratamiento, la evaluación o el cumplimiento del protocolo y/o los procedimientos del estudio de un paciente.
• Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, constituya un riesgo o contraindicación para la participación del paciente en el estudio, o que pueda interferir con los objetivos, la realización o la evaluación del estudio.
• Uso de medicamentos que se sabe que son potentes inhibidores o inductores de CYP3A4, o potentes inhibidores o inductores de uridina difosfato (UDP)-glucuronosiltransferasa 1A9 (UGT1A9), dentro de los 21 días anteriores a la administración de IMP.
• Incapacidad jurídica o capacidad jurídica limitada.
• Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentarían sustancialmente el riesgo de sufrir EA o comprometerían la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito.
• Pacientes que no pueden dar su consentimiento informado, están encarcelados o no pueden seguir los requisitos del protocolo.
• Aleatorización previa en este estudio.