Um estudo de Setanaxibe coadministrado com Pembrolizumabe em pacientes com carcinoma espinocelular recorrente ou metastático de cabeça e pescoço (SCCHN)

Critério de inclusão:

• Pacientes do sexo masculino ou feminino com idade ≥18 anos, inclusive, no momento do consentimento informado.
• Disposto e capaz de dar consentimento informado e cumprir os requisitos do estudo.
• Diagnóstico histologicamente ou citologicamente confirmado de SCCHN que é recorrente ou metastático com ou sem envolvimento nodal e com ou sem disseminação metastática e não é elegível para ressecção cirúrgica.
• Candidatos para tratamento de primeira linha com pembrolizumabe para SCCHN recorrente ou metastático, a critério do investigador.
• Um nível de CAFs positivo (definido como nível de CAFs em tumores ≥5%), realizado em um laboratório central, com biópsia de tumor recente realizada durante ou dentro de 30 dias antes do Período de Triagem. Se disponível, tecido de arquivo adequado (obtido até 6 meses antes da visita de triagem e quando o paciente não recebeu mais terapia anti-câncer durante esse período de 6 meses) pode ser usado para avaliar o nível de CAFs do tumor e determinar a elegibilidade do paciente.
• Doença mensurável, de acordo com RECIST v1.1, e com tumor acessível e de volume suficiente para pré-tratamento e biópsia durante o tratamento.
• Pontuação positiva combinada (CPS) ≥1, conforme determinado no arquivo ou na biópsia do tumor recente realizada durante ou dentro de 30 dias antes do período de triagem.
• Status de HPV conhecido na randomização.
• Expectativa de vida de pelo menos 6 meses no julgamento do investigador.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.

• Função adequada dos órgãos e da medula óssea dentro de 35 dias após o início do tratamento do estudo. Os critérios "a" a "c" não podem ser atendidos em pacientes com transfusões contínuas ou recentes (dentro de 14 dias do teste de triagem) ou que requerem suporte contínuo de fator de crescimento:

  1. Contagem absoluta de neutrófilos ≥1.000/mm3 (≥ 1,0×109/L).
  2. Contagem de plaquetas ≥100.000/mm3 (≥ 100×109/L).
  3. Hemoglobina ≥9 g/dL, na ausência de transfusões por pelo menos 2 semanas. Os pacientes que necessitam de transfusões contínuas ou suporte de fator de crescimento para manter a hemoglobina ≥ 9g/dL não são elegíveis.
  4. Bilirrubina total ≤1,5×limite superior do normal (LSN) (se associada a metástases hepáticas ou doença de Gilbert, ≤3×LSN).
  5. Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤3 × LSN.
  6. Creatinina sérica ≤2,0 mg/dL ou depuração de creatinina ≥40 mL/min (medida ou calculada de acordo com o método de Cockcroft e Gault).

• Pacientes do sexo feminino em idade fértil devem usar um método contraceptivo altamente eficaz para prevenir a gravidez por ≥4 semanas antes da randomização e devem concordar em continuar a contracepção estrita até 120 dias após a última dose de IMP ou pembrolizumabe, o que ocorrer mais tarde.

  1. Para os fins deste estudo, as mulheres com potencial para engravidar são definidas como "férteis, após a menarca e até a pós-menopausa, a menos que sejam permanentemente estéreis. Os métodos de esterilização permanente incluem histerectomia, salpingectomia bilateral e ooforectomia bilateral."
  2. O estado pós-menopausa é definido como ausência de menstruação por 12 meses sem uma causa médica alternativa. Em pacientes do sexo feminino que não estão usando contracepção hormonal ou terapia de reposição hormonal, mas com suspeita de menopausa e menos de 12 meses de amenorreia, um nível alto de hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa será necessário na triagem para confirmar um estado pós-menopausa. É necessária a confirmação com mais de uma medição de FSH.
  3. A contracepção altamente eficaz é definida como métodos que podem atingir uma taxa de falha inferior a 1% ao ano quando usados ​​de forma consistente e correta.
• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem e um teste de gravidez negativo na urina na linha de base/randomização antes da administração.
• Pacientes do sexo masculino com parceiras em idade fértil devem estar dispostos a usar preservativo e exigir que suas parceiras usem um método contraceptivo altamente eficaz.
• Pacientes do sexo masculino devem abster-se de doar esperma e pacientes do sexo feminino devem abster-se de doar óvulos, desde o início até 120 dias após a última dose de IMP ou pembrolizumabe, o que ocorrer por último.

Critério de exclusão:

• Diagnóstico de imunossupressão ou tratamento com esteroides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo, com exceção de corticosteroides intranasais e inalatórios ou corticosteroides sistêmicos em doses não superiores a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente. Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade devido a agentes de contraste radiográfico são permitidos.
• Tratamento com mAb anti-câncer dentro de 4 semanas antes do dia 1 do estudo.
• Quimioterapia, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou radioterapia dentro de 2 semanas antes do dia 1 do estudo (a radioterapia pode ser permitida apenas para terapia paliativa de metástase óssea).
• Não recuperado de EAs de Grau 2 ou superior (exceto para alopecia) devido a agentes administrados anteriormente.
• Tratamento com qualquer agente experimental dentro de 12 semanas da visita de triagem ou 5 meias-vidas do IMP (se conhecido), o que for mais longo, ou inscrição atual em um estudo clínico de intervenção.
• Tratamento prévio com setanaxib ou participação num estudo clínico anterior com setanaxib.
• Tratamento prévio com pembrolizumabe.
• Malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo, exceto carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele, câncer cervical in situ submetido a terapia potencialmente curativa ou malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥2 anos antes da primeira dose de IMP e de baixo risco potencial de recorrência.
• Metástases ativas conhecidas do sistema nervoso central e/ou meningite carcinomatosa.

• Doença autoimune ativa que requer tratamento sistêmico nos últimos 3 meses ou história documentada de doença autoimune clinicamente grave ou síndrome que requer esteroides sistêmicos ou agentes imunossupressores. As seguintes são exceções a este critério:

  1. Pacientes com vitiligo ou alopecia.
  2. Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica.
  3. Pacientes com doença celíaca controlados apenas com dieta.
• Qualquer evidência de doença pulmonar intersticial atual ou pneumonite, ou história prévia de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa que requeira altas doses de glicocorticóides.
• Infecção ativa que requer terapia sistêmica.
• Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou infecção aguda ou crônica por hepatite B ou C. Pacientes com infecção passada ou resolvida pelo vírus da hepatite B (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [HBcAb] e ausência de antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg]) são elegíveis desde que o teste de DNA do vírus da hepatite seja negativo. Os pacientes positivos para anticorpo de hepatite C são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para o RNA do vírus da hepatite C. Pacientes com terapia antiviral em andamento com inibidores potentes do citocromo P450 (CYP) 3A4 não são elegíveis. O teste de HIV só é necessário se clinicamente indicado e não é obrigatório para este estudo.
• Doenças gastrointestinais crónicas graves associadas a diarreia.
• História de problemas hematológicos significativos, como discrasias sanguíneas que requerem tratamento, anemia aplástica, síndrome mielodisplásica ou leucemia.
• Cirurgia (por exemplo, bypass gástrico) ou condição médica que pode afetar significativamente a absorção de medicamentos (conforme julgado pelo investigador).
• Um teste de gravidez positivo ou amamentação para pacientes do sexo feminino.
• Evidência de qualquer uma das seguintes anormalidades de condução cardíaca: um intervalo QTc Fredericia >450 milissegundos para pacientes do sexo masculino ou >470 milissegundos para pacientes do sexo feminino. Pacientes com bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau devem ser excluídos.
• TSH > LSN na triagem.

• Doença cardiovascular instável, definida por qualquer um dos seguintes:

  1. Angina instável dentro de 6 meses antes da triagem
  2. Infarto do miocárdio, cirurgia de revascularização miocárdica ou angioplastia coronária nos 6 meses anteriores à triagem
  3. Acidente vascular cerebral nos 6 meses anteriores à triagem
  4. Insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association
• Presença de qualquer anormalidade ou condição laboratorial que, na opinião do investigador, possa interferir ou comprometer o tratamento, avaliação ou adesão do paciente ao protocolo e/ou procedimentos do estudo.
• Qualquer outra condição que, na opinião do investigador, constitua risco ou contraindicação para a participação do paciente no estudo, ou que possa interferir nos objetivos, condução ou avaliação do estudo.
• Uso de medicamentos conhecidos por serem potentes inibidores ou indutores de CYP3A4, ou potentes inibidores ou indutores de difosfato de uridina (UDP)-glucuronosiltransferase 1A9 (UGT1A9), dentro de 21 dias antes da administração de IMP.
• Incapacidade legal ou capacidade legal limitada.
• Doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo, aumentariam substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometeriam a capacidade do paciente de dar consentimento informado por escrito.
• Pacientes incapazes de fornecer consentimento informado, encarcerados ou incapazes de seguir os requisitos do protocolo.
• Randomização prévia neste estudo.