Een studie van setanaxib gelijktijdig toegediend met pembrolizumab bij patiënten met recidiverend of gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom van hoofd en nek (SCCHN)

Inclusiecriteria:

• Mannelijke of vrouwelijke patiënten van ≥18 jaar, inclusief, op het moment van geïnformeerde toestemming.
• Bereid en in staat om geïnformeerde toestemming te geven en te voldoen aan de vereisten van het onderzoek.
• Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van SCCHN dat recidiverend of metastatisch is met of zonder nodale betrokkenheid, en met of zonder uitgezaaide verspreiding, en komt niet in aanmerking voor chirurgische resectie.
• Kandidaten voor eerstelijnsbehandeling voor pembrolizumab voor recidiverende of gemetastaseerde SCCHN, ter beoordeling van de onderzoeker.
• Een positief CAF-niveau (gedefinieerd als CAF-niveau in tumoren ≥5%), uitgevoerd in een centraal laboratorium, met verse tumorbiopsie genomen tijdens of binnen 30 dagen voorafgaand aan de screeningperiode. Indien beschikbaar kan geschikt archiefmateriaal (genomen binnen 6 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek en wanneer de patiënt gedurende deze periode van 6 maanden geen verdere antikankertherapie heeft gekregen) worden gebruikt om het CAF-niveau van de tumor te beoordelen en te bepalen of de patiënt in aanmerking komt.
• Meetbare ziekte, in overeenstemming met RECIST v1.1, en met tumortoegankelijke en voldoende volume voor biopsie voorafgaand aan de behandeling en tijdens de behandeling.
• Gecombineerde positieve score (CPS) ≥1, zoals bepaald op de biopsie uit het archief of de verse tumor genomen tijdens of binnen 30 dagen voorafgaand aan de screeningperiode.
• HPV-status bekend bij randomisatie.
• Levensverwachting van minimaal 6 maanden naar het oordeel van de onderzoeker.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1.

• Adequate orgaan- en beenmergfunctie binnen 35 dagen na aanvang van de studiebehandeling. Aan criteria "a" tot "c" kan niet worden voldaan bij patiënten met lopende of recente (binnen 14 dagen na screeningstest) transfusies of die voortdurende groeifactorondersteuning nodig hebben:

  1. Absoluut aantal neutrofielen ≥1.000/mm3 (≥ 1,0×109/l).
  2. Aantal bloedplaatjes ≥100.000/mm3 (≥ 100×109/L).
  3. Hemoglobine ≥9 g/dl, bij afwezigheid van transfusies gedurende ten minste 2 weken. Patiënten die doorlopende transfusies of groeifactorondersteuning nodig hebben om hemoglobine ≥ 9g/dL te behouden, komen niet in aanmerking.
  4. Totaal bilirubine ≤1,5 ​​× bovengrens van normaal (ULN) (indien geassocieerd met levermetastasen of de ziekte van Gilbert, ≤3 × ULN).
  5. Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) ≤3×ULN.
  6. Serumcreatinine ≤2,0 mg/dL of creatinineklaring ≥40 ml/min (gemeten of berekend volgens de methode van Cockcroft en Gault).

• Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken om zwangerschap te voorkomen gedurende ≥ 4 weken vóór randomisatie en moeten ermee instemmen strikte anticonceptie voort te zetten tot 120 dagen na de laatste dosis IMP of pembrolizumab, afhankelijk van wat het laatste is.

  1. Voor de doeleinden van deze studie worden vrouwen in de vruchtbare leeftijd gedefinieerd als "vruchtbaar, na de menarche en totdat ze postmenopauzaal worden, tenzij ze permanent onvruchtbaar zijn. Permanente sterilisatiemethoden omvatten hysterectomie, bilaterale salpingectomie en bilaterale ovariëctomie."
  2. Postmenopauzale toestand wordt gedefinieerd als geen menstruatie gedurende 12 maanden zonder alternatieve medische oorzaak. Bij vrouwelijke patiënten die geen hormonale anticonceptie of hormonale substitutietherapie gebruiken, maar bij wie de menopauze vermoed wordt en minder dan 12 maanden amenorroe is, is een hoog follikelstimulerend hormoon (FSH)-gehalte in het postmenopauzale bereik vereist bij de screening om een ​​postmenopauzale toestand te bevestigen. Bevestiging met meer dan één FSH-meting is vereist.
  3. Zeer effectieve anticonceptie wordt gedefinieerd als methoden die bij consistent en correct gebruik een faalpercentage van minder dan 1% per jaar kunnen bereiken.
• Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten vóór toediening een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij screening en een negatieve urinezwangerschapstest bij baseline/randomisatie.
• Mannelijke patiënten met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden, moeten bereid zijn een condoom te gebruiken en van hun partner eisen dat zij een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken.
• Mannelijke patiënten mogen geen sperma doneren en vrouwelijke patiënten mogen geen eicellen doneren, vanaf de uitgangswaarde tot 120 dagen na de laatste dosis IMP of pembrolizumab, afhankelijk van wat het laatste is.

Uitsluitingscriteria:

• Diagnose van immunosuppressie of het ontvangen van systemische corticosteroïden of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, met uitzondering van intranasale en inhalatiecorticosteroïden of systemische corticosteroïden in doses van niet meer dan 10 mg prednison per dag of equivalent. Steroïden als premedicatie bij overgevoeligheidsreacties door radiografische contrastmiddelen zijn toegestaan.
• Behandeling met mAb tegen kanker binnen 4 weken voorafgaand aan studiedag 1.
• Chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen of bestraling binnen 2 weken voorafgaand aan studiedag 1 (bestraling kan alleen worden toegestaan ​​voor palliatieve therapie van botmetastasen).
• Niet hersteld van bijwerkingen graad 2 of hoger (behalve alopecia) vanwege eerder toegediende middelen.
• Behandeling met een onderzoeksmiddel binnen 12 weken na het screeningsbezoek of 5 halfwaardetijden van het IMP (indien bekend), afhankelijk van welke langer is, of de huidige deelname aan een interventioneel klinisch onderzoek.
• Eerdere behandeling met setanaxib of deelname aan een eerder klinisch onderzoek met setanaxib.
• Voorafgaande behandeling met pembrolizumab.
• Bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist, behalve basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid, in situ baarmoederhalskanker die mogelijk curatieve therapie heeft ondergaan, of maligniteit die curatief is behandeld en zonder bekende actieve ziekte ≥2 jaar vóór de eerste dosis IMP en met een laag potentieel risico op herhaling.
• Bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel en/of carcinomateuze meningitis.

• Actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 3 maanden een systemische behandeling nodig was of een gedocumenteerde voorgeschiedenis van een klinisch ernstige auto-immuunziekte, of een syndroom waarvoor systemische steroïden of immunosuppressiva nodig zijn. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

  1. Patiënten met vitiligo of alopecia.
  2. Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is.
  3. Patiënten met coeliakie onder controle met alleen een dieet.
• Elk bewijs van bestaande interstitiële longziekte of pneumonitis, of een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte of niet-infectieuze pneumonitis waarvoor hoge doses glucocorticoïden nodig zijn.
• Actieve infectie die systemische therapie vereist.
• Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of acute of chronische infectie met hepatitis B of C. Patiënten met een vroegere of verdwenen hepatitis B-virusinfectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [HBcAb] en afwezigheid van hepatitis B-oppervlakte-antigeen [HBsAg]) komen in aanmerking, mits de hepatitis-virus-DNA-test negatief is. Patiënten die positief zijn voor hepatitis C-antilichaam komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie (PCR) negatief is voor hepatitis C-virus-RNA. Patiënten met lopende antivirale therapie met krachtige remmers van cytochroom P450 (CYP) 3A4 komen niet in aanmerking. Testen op HIV is alleen vereist als dit klinisch geïndiceerd is en is niet verplicht voor deze studie.
• Ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree.
• Voorgeschiedenis van significante hematologische problemen, zoals bloeddyscrasieën die behandeling vereisen, aplastische anemie, myelodysplastisch syndroom of leukemie.
• Chirurgie (bijv. maagbypass) of medische aandoening die de absorptie van medicijnen aanzienlijk kan beïnvloeden (naar het oordeel van de onderzoeker).
• Een positieve zwangerschapstest of borstvoeding voor vrouwelijke patiënten.
• Bewijs van een van de volgende cardiale geleidingsafwijkingen: een QTc Fredericia-interval >450 milliseconden voor mannelijke patiënten of >470 milliseconden voor vrouwelijke patiënten. Patiënten met een tweede- of derdegraads atrioventriculair blok moeten worden uitgesloten.
• TSH >ULN bij screening.

• Onstabiele cardiovasculaire ziekte zoals gedefinieerd door een van de volgende:

  1. Instabiele angina pectoris binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening
  2. Myocardinfarct, coronaire bypassoperatie of coronaire angioplastiek binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening
  3. Cerebrovasculair accident binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening
  4. New York Heart Association Klasse III of IV hartfalen
• Aanwezigheid van een laboratoriumafwijking of -aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de behandeling, beoordeling of naleving van het protocol en/of de onderzoeksprocedures van een patiënt kan verstoren of in gevaar kan brengen.
• Elke andere aandoening die naar de mening van de onderzoeker een risico of contra-indicatie vormt voor de deelname van de patiënt aan het onderzoek, of die de doelstellingen, uitvoering of evaluatie van het onderzoek zou kunnen verstoren.
• Gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze krachtige CYP3A4-remmers of -inductoren zijn, of krachtige uridinedifosfaat (UDP)-glucuronosyltransferase 1A9 (UGT1A9)-remmers of -inductoren, binnen 21 dagen voorafgaand aan IMP-toediening.
• Wettelijke onbekwaamheid of beperkte handelingsbekwaamheid.
• Psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken, het risico op het optreden van AE's aanzienlijk zou verhogen of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar zou brengen.
• Patiënten die geen geïnformeerde toestemming kunnen geven, in de gevangenis zitten of de protocolvereisten niet kunnen volgen.
• Eerdere randomisatie in deze studie.