Uno studio su setanaxib co-somministrato con pembrolizumab in pazienti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (SCCHN) ricorrente o metastatico

Criterio di inclusione:

• Pazienti di sesso maschile o femminile di età ≥18 anni inclusi, al momento del consenso informato.
• - Disponibilità e capacità di fornire il consenso informato e di soddisfare i requisiti dello studio.
• Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di SCCHN che è ricorrente o metastatico con o senza coinvolgimento linfonodale e con o senza diffusione metastatica e non è ammissibile per la resezione chirurgica.
• - Candidati al trattamento di prima linea per pembrolizumab per SCCHN ricorrente o metastatico, a discrezione dello sperimentatore.
• Un livello di CAF positivo (definito come livello di CAF nei tumori ≥5%), eseguito presso un laboratorio centrale, con biopsia tumorale fresca prelevata durante o entro 30 giorni prima del Periodo di screening. Se disponibile, tessuto d'archivio adatto (prelevato entro 6 mesi prima della visita di screening e in cui il paziente non ha ricevuto ulteriori terapie antitumorali durante questo periodo di 6 mesi) può essere utilizzato per valutare il livello di CAF tumorali e determinare l'idoneità del paziente.
• Malattia misurabile, in conformità con RECIST v1.1, e con tumore accessibile e di volume sufficiente per la biopsia pre-trattamento e durante il trattamento.
• Punteggio positivo combinato (CPS) ≥1, come determinato sulla biopsia tumorale archiviata o fresca eseguita durante o entro 30 giorni prima del periodo di screening.
• Stato HPV noto alla randomizzazione.
• Aspettativa di vita di almeno 6 mesi a giudizio dell'investigatore.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.

• Adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo entro 35 giorni dall'inizio del trattamento in studio. I criteri da "a" a "c" non possono essere soddisfatti nei pazienti con trasfusioni in corso o recenti (entro 14 giorni dal test di screening) o che richiedono un supporto continuo del fattore di crescita:

  1. Conta assoluta dei neutrofili ≥1.000/mm3 (≥ 1,0×109/L).
  2. Conta piastrinica ≥100.000/mm3 (≥ 100×109/L).
  3. Emoglobina ≥9 g/dL, in assenza di trasfusioni per almeno 2 settimane. I pazienti che richiedono trasfusioni in corso o supporto del fattore di crescita per mantenere l'emoglobina ≥ 9 g/dL non sono idonei.
  4. Bilirubina totale ≤1,5×limite superiore della norma (ULN) (se associata a metastasi epatiche o malattia di Gilbert, ≤3×ULN).
  5. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤3×ULN.
  6. Creatinina sierica ≤2,0 mg/dL o clearance della creatinina ≥40 mL/min (misurata o calcolata secondo il metodo di Cockcroft e Gault).

• Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace per prevenire la gravidanza per ≥4 settimane prima della randomizzazione e devono accettare di continuare la contraccezione rigorosa fino a 120 giorni dopo l'ultima dose di IMP o pembrolizumab, se successiva.

  1. Ai fini di questo studio, le donne in età fertile sono definite come "fertili, dopo il menarca e fino alla postmenopausa, a meno che non siano permanentemente sterili. I metodi di sterilizzazione permanente comprendono l'isterectomia, la salpingectomia bilaterale e l'ooforectomia bilaterale".
  2. Lo stato postmenopausale è definito come assenza di mestruazioni per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Nelle pazienti di sesso femminile che non utilizzano contraccettivi ormonali o terapia ormonale sostitutiva ma con sospetta menopausa e meno di 12 mesi di amenorrea, allo Screening sarà richiesto un livello elevato di ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo postmenopausale per confermare uno stato postmenopausale. È richiesta la conferma con più di una misurazione di FSH.
  3. La contraccezione altamente efficace è definita come metodi che possono raggiungere un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno se usati in modo coerente e corretto.
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening e un test di gravidanza sulle urine negativo al basale/randomizzazione prima della somministrazione.
• I pazienti di sesso maschile con partner femminili in età fertile devono essere disposti a utilizzare un preservativo e richiedere al proprio partner di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace.
• I pazienti di sesso maschile devono astenersi dal donare sperma e le pazienti di sesso femminile devono astenersi dal donare ovuli, dal basale fino a 120 giorni dopo l'ultima dose di IMP o pembrolizumab, a seconda di quale sia la successiva.

Criteri di esclusione:

• Diagnosi di immunosoppressione o ricezione di terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio, ad eccezione dei corticosteroidi intranasali e per via inalatoria o corticosteroidi sistemici a dosi non superiori a 10 mg/die di prednisone o equivalente. Sono consentiti steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità dovute a mezzi di contrasto radiografici.
• Trattamento antitumorale con mAb entro 4 settimane prima dello studio Giorno 1.
• Chemioterapia, terapia mirata a piccole molecole o radioterapia entro 2 settimane prima del giorno 1 dello studio (la radioterapia può essere consentita solo per la terapia palliativa delle metastasi ossee).
• Non guarito da eventi avversi di grado 2 o superiore (ad eccezione dell'alopecia) a causa di agenti precedentemente somministrati.
• Trattamento con qualsiasi agente sperimentale entro 12 settimane dalla visita di screening o 5 emivite dell'IMP (se noto), qualunque sia il più lungo, o iscrizione attuale a uno studio clinico interventistico.
• Precedente trattamento con setanaxib o partecipazione a un precedente studio clinico su setanaxib.
• Precedente trattamento con pembrolizumab.
• Malignità addizionale nota che sta progredendo o richiede un trattamento attivo ad eccezione del carcinoma basocellulare della pelle, del carcinoma a cellule squamose della pelle, del cancro cervicale in situ che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa o della neoplasia trattata con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥2 anni prima della prima dose di IMP e di basso rischio potenziale di recidiva.
• Metastasi attive note del sistema nervoso centrale e/o meningite carcinomatosa.

• Malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento sistemico negli ultimi 3 mesi o storia documentata di malattia autoimmune clinicamente grave o sindrome che richiede steroidi sistemici o agenti immunosoppressori. Fanno eccezione a questo criterio:

  1. Pazienti con vitiligine o alopecia.
  2. Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica.
  3. Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta.
• - Qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale o polmonite in corso, o una precedente storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite non infettiva che richiede glucocorticoidi ad alte dosi.
• Infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
• Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o infezione acuta o cronica da epatite B o C. I pazienti con un'infezione da virus dell'epatite B pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [HBcAb] e assenza di antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg]) sono idonei a condizione che il test del DNA del virus dell'epatite sia negativo. I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'RNA del virus dell'epatite C. I pazienti con terapia antivirale in corso con potenti inibitori del citocromo P450 (CYP) 3A4 non sono idonei. Il test per l'HIV è richiesto solo se clinicamente indicato e non è obbligatorio per questo studio.
• Gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea.
• Anamnesi di problemi ematologici significativi, come discrasie ematiche che richiedono trattamento, anemia aplastica, sindrome mielodisplastica o leucemia.
• Chirurgia (p. es., bypass gastrico) o condizione medica che potrebbe influenzare in modo significativo l'assorbimento dei medicinali (a giudizio dello sperimentatore).
• Un test di gravidanza positivo o allattamento al seno per le pazienti di sesso femminile.
• Evidenza di una qualsiasi delle seguenti anomalie della conduzione cardiaca: un intervallo di Fredericia QTc >450 millisecondi per i pazienti di sesso maschile o >470 millisecondi per le pazienti di sesso femminile. Sono da escludere i pazienti con blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado.
• TSH >ULN allo Screening.

• Malattia cardiovascolare instabile come definita da uno qualsiasi dei seguenti:

  1. Angina instabile entro 6 mesi prima dello screening
  2. Infarto del miocardio, intervento chirurgico di innesto di bypass coronarico o angioplastica coronarica entro 6 mesi prima dello screening
  3. Accidente cerebrovascolare nei 6 mesi precedenti lo screening
  4. Insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association
• Presenza di qualsiasi anomalia o condizione di laboratorio che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe interferire o compromettere il trattamento, la valutazione o la conformità del paziente al protocollo e/o alle procedure dello studio.
• Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, costituisca un rischio o una controindicazione per la partecipazione del paziente allo studio, o che possa interferire con gli obiettivi, la condotta o la valutazione dello studio.
• Uso di farmaci noti per essere potenti inibitori o induttori del CYP3A4, o potenti inibitori o induttori dell'uridina difosfato (UDP)-glucuronosiltransferasi 1A9 (UGT1A9), nei 21 giorni precedenti la somministrazione di IMP.
• Incapacità giuridica o limitata capacità giuridica.
• Malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio, aumenterebbero sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o comprometterebbero la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto.
• Pazienti che non sono in grado di fornire il consenso informato, sono incarcerati o non sono in grado di seguire i requisiti del protocollo.
• Precedente randomizzazione in questo studio.