En studie av Setanaxib administrerat tillsammans med Pembrolizumab hos patienter med återkommande eller metastaserande skivepitelcancer i huvud och hals (SCCHN)

Inklusionskriterier:

• Manliga eller kvinnliga patienter i åldern ≥18 år, inklusive, vid tidpunkten för informerat samtycke.
• Vill och kan ge informerat samtycke och att följa studiens krav.
• Histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av SCCHN som är återkommande eller metastaserande med eller utan nodal involvering, och med eller utan metastaserande spridning, och som inte är kvalificerad för kirurgisk resektion.
• Kandidater för förstahandsbehandling för pembrolizumab för återkommande eller metastaserande SCCHN, efter utredarens bedömning.
• En positiv CAF-nivå (definierad som CAF-nivå i tumörer ≥5%), utförd på ett centralt laboratorium, med färsk tumörbiopsi som tagits under eller inom 30 dagar före screeningperioden. Om tillgänglig kan lämplig arkivvävnad (tagen inom 6 månader före screeningbesöket och där patienten inte har fått någon ytterligare anti-cancerterapi under denna 6-månadersperiod) användas för att bedöma tumör-CAF-nivån och bestämma patientens lämplighet.
• Mätbar sjukdom, i enlighet med RECIST v1.1, och med tumörtillgänglig och med tillräcklig volym för biopsi före och under behandling.
• Kombinerad positiv poäng (CPS) ≥1, bestämt på den arkiverade eller färska tumörbiopsi som tagits under eller inom 30 dagar före screeningperioden.
• HPV-status känd vid randomisering.
• Förväntad livslängd på minst 6 månader enligt utredarens bedömning.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1.

• Tillräcklig organ- och benmärgsfunktion inom 35 dagar efter påbörjad studiebehandling. Kriterierna "a" till "c" kan inte uppfyllas hos patienter med pågående eller nyligen (inom 14 dagar efter screeningtestet) transfusioner eller som behöver pågående stöd för tillväxtfaktorer:

  1. Absolut antal neutrofiler ≥1 000/mm3 (≥ 1,0×109/L).
  2. Trombocytantal ≥100 000/mm3 (≥ 100×109/L).
  3. Hemoglobin ≥9 g/dL, i frånvaro av transfusioner under minst 2 veckor. Patienter som behöver pågående transfusioner eller tillväxtfaktorstöd för att bibehålla hemoglobin ≥ 9g/dL är inte berättigade.
  4. Totalt bilirubin ≤1,5×övre normalgräns (ULN) (om associerat med levermetastaser eller Gilberts sjukdom, ≤3×ULN).
  5. Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤3×ULN.
  6. Serumkreatinin ≤2,0 mg/dL eller kreatininclearance ≥40 mL/min (uppmätt eller beräknat enligt Cockcroft och Gaults metod).

• Kvinnliga patienter i fertil ålder måste använda en mycket effektiv preventivmetod för att förhindra graviditet i ≥4 veckor före randomisering och måste gå med på att fortsätta strikt preventivmedel upp till 120 dagar efter den sista dosen av IMP eller pembrolizumab, beroende på vilket som inträffar senare.

  1. För denna studies syften definieras kvinnor i fertil ålder som "fertila, efter menarche och tills de blir postmenopausala om de inte är permanent sterila. Permanenta steriliseringsmetoder inkluderar hysterektomi, bilateral salpingektomi och bilateral ooforektomi."
  2. Postmenopausalt tillstånd definieras som ingen mens på 12 månader utan en alternativ medicinsk orsak. Hos kvinnliga patienter som inte använder hormonell preventivmedel eller hormonell ersättningsterapi men med misstänkt klimakteriet och mindre än 12 månaders amenorré, kommer en hög follikelstimulerande hormonnivå (FSH) i postmenopausal intervall att krävas vid screening för att bekräfta ett postmenopausalt tillstånd. Bekräftelse med mer än en FSH-mätning krävs.
  3. Mycket effektiv preventivmedel definieras som metoder som kan uppnå en misslyckandefrekvens på mindre än 1 % per år när de används konsekvent och korrekt.
• Kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest vid screening och ett negativt uringraviditetstest vid Baseline/Randomisering före dosering.
• Manliga patienter med kvinnliga partner i fertil ålder måste vara villiga att använda kondom och kräva att deras partner använder en mycket effektiv preventivmetod.
• Manliga patienter måste avstå från att donera spermier, och kvinnliga patienter måste avstå från att donera ägg, från Baseline till 120 dagar efter den sista dosen av IMP eller pembrolizumab, beroende på vilket som inträffar senare.

Exklusions kriterier:

• Diagnos av immunsuppression eller mottagande av systemisk steroidbehandling eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen, med undantag för intranasala och inhalerade kortikosteroider eller systemiska kortikosteroider i doser som inte överstiger 10 mg/dag av prednison eller likvärdig. Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner på grund av radiografiska kontrastmedel är tillåtna.
• Anti-cancer mAb-behandling inom 4 veckor före studiedag 1.
• Kemoterapi, riktad terapi med små molekyler eller strålbehandling inom 2 veckor före studiedag 1 (strålbehandling kan endast tillåtas för palliativ terapi av benmetastaser).
• Inte återhämtat sig från biverkningar grad 2 eller högre (förutom alopeci) på grund av tidigare administrerade medel.
• Behandling med valfritt prövningsmedel inom 12 veckor efter screeningbesöket eller 5 halveringstider av IMP (om känd), beroende på vilken som är längre, eller aktuell inskrivning i en interventionell klinisk studie.
• Tidigare behandling med setanaxib eller deltagande i en tidigare klinisk studie med setanaxib.
• Tidigare behandling med pembrolizumab.
• Känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling förutom basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden, in situ livmoderhalscancer som har genomgått potentiellt botande terapi, eller malignitet behandlad med botande avsikt och utan känd aktiv sjukdom ≥2 år före den första dosen av IMP och med låg potentiell risk för återfall.
• Kända aktiva metastaser i centrala nervsystemet och/eller karcinomatös meningit.

• Aktiv autoimmun sjukdom som kräver systemisk behandling inom de senaste 3 månaderna eller dokumenterad historia av kliniskt allvarlig autoimmun sjukdom, eller syndrom som kräver systemiska steroider eller immunsuppressiva medel. Följande är undantag från detta kriterium:

  1. Patienter med vitiligo eller alopeci.
  2. Varje kronisk hudåkomma som inte kräver systemisk terapi.
  3. Patienter med celiaki kontrolleras av enbart diet.
• Alla tecken på aktuell interstitiell lungsjukdom eller pneumonit, eller en tidigare historia av interstitiell lungsjukdom eller icke-infektiös pneumonit som kräver högdos glukokortikoider.
• Aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
• Känd infektion med humant immunbristvirus (HIV) eller akut eller kronisk hepatit B- eller C-infektion. Patienter med en tidigare eller löst hepatit B-virusinfektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [HBcAb] och frånvaro av hepatit B-ytantigen [HBsAg]) är berättigade förutsatt att hepatitvirus-DNA-testet är negativt. Patienter som är positiva för hepatit C-antikroppar är berättigade endast om polymeraskedjereaktion (PCR) är negativ för hepatit C-virus-RNA. Patienter med pågående antiviral behandling med potenta hämmare av cytokrom P450 (CYP) 3A4 är inte berättigade. Testning för HIV krävs endast om det är kliniskt indicerat och är inte obligatoriskt för denna studie.
• Allvarliga kroniska gastrointestinala tillstånd i samband med diarré.
• Historik med betydande hematologiska problem, såsom bloddyskrasier som kräver behandling, aplastisk anemi, myelodysplastiskt syndrom eller leukemi.
• Kirurgi (t.ex. bypass av magsäcken) eller medicinskt tillstånd som avsevärt kan påverka absorptionen av läkemedel (enligt utredarens bedömning).
• Ett positivt graviditetstest eller amning för kvinnliga patienter.
• Bevis på någon av följande avvikelser i hjärtats överledning: ett QTc Fredericia-intervall >450 millisekunder för manliga patienter eller >470 millisekunder för kvinnliga patienter. Patienter med andra eller tredje gradens atrioventrikulära blockering ska uteslutas.
• TSH >ULN vid screening.

• Instabil hjärt-kärlsjukdom som definieras av något av följande:

  1. Instabil angina inom 6 månader före screening
  2. Hjärtinfarkt, kranskärlsbypassoperation eller kranskärlsplastik inom 6 månader före screening
  3. Cerebrovaskulär olycka inom 6 månader före screening
  4. New York Heart Association Klass III eller IV hjärtsvikt
• Förekomst av laboratorieavvikelser eller tillstånd som, enligt utredarens åsikt, skulle kunna störa eller äventyra en patients behandling, bedömning eller efterlevnad av protokollet och/eller studieprocedurerna.
• Alla andra tillstånd som, enligt utredarens åsikt, utgör en risk eller kontraindikation för patientens deltagande i studien, eller som kan störa studiens mål, uppförande eller utvärdering.
• Användning av läkemedel som är kända för att vara potenta CYP3A4-hämmare eller inducerare, eller potenta uridindifosfat (UDP)-glukuronosyltransferas 1A9 (UGT1A9)-hämmare eller -inducerare, inom 21 dagar före administrering av IMP.
• Rättslig oförmåga eller begränsad rättskapacitet.
• Psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav, avsevärt öka risken för att drabbas av biverkningar eller äventyra patientens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke.
• Patienter som inte kan ge informerat samtycke, är fängslade eller oförmögna att följa protokollkrav.
• Tidigare randomisering i denna studie.