Исследование применения сетанаксиба совместно с пембролизумабом у пациентов с рецидивирующим или метастатическим плоскоклеточным раком головы и шеи (SCCHN)

Критерии включения:

• Пациенты мужского или женского пола в возрасте ≥18 лет включительно на момент информированного согласия.
• Желающие и способные дать информированное согласие и соблюдать требования исследования.
• Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз SCCHN, который является рецидивирующим или метастатическим с поражением лимфоузлов или без него, с метастатическим распространением или без него и не подходит для хирургической резекции.
• Кандидаты на лечение пембролизумабом первой линии при рецидивирующем или метастатическом SCCHN на усмотрение исследователя.
• Положительный уровень CAF (определяемый как уровень CAF в опухолях ≥5%), выполненный в центральной лаборатории, с биопсией свежей опухоли, взятой во время или в течение 30 дней до периода скрининга. Если доступно, подходящие архивные ткани (взятые в течение 6 месяцев до визита для скрининга и если пациент не получал дальнейшей противораковой терапии в течение этого 6-месячного периода) могут быть использованы для оценки уровня опухолевых CAF и определения соответствия пациента критериям.
• Поддающееся измерению заболевание в соответствии с RECIST v1.1, с доступной опухолью и достаточным объемом для биопсии до лечения и во время лечения.
• Комбинированный положительный балл (CPS) ≥1, определенный при биопсии архивной или свежей опухоли, взятой во время или в течение 30 дней до периода скрининга.
• Статус ВПЧ известен при рандомизации.
• Ожидаемая продолжительность жизни не менее 6 месяцев по мнению следователя.
• Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.

• Адекватная функция органов и костного мозга в течение 35 дней после начала исследуемого лечения. Критерии от «а» до «с» не могут быть выполнены у пациентов с текущими или недавними (в течение 14 дней после скринингового теста) переливаниями крови или которым требуется постоянная поддержка факторов роста:

  1. Абсолютное количество нейтрофилов ≥1000/мм3 (≥ 1,0×109/л).
  2. Количество тромбоцитов ≥100 000/мм3 (≥ 100×109/л).
  3. Гемоглобин ≥9 г/дл при отсутствии трансфузий в течение как минимум 2 недель. Пациенты, которым требуются постоянные переливания крови или поддержка факторов роста для поддержания уровня гемоглобина ≥ 9 г/дл, не подходят.
  4. Общий билирубин ≤1,5×верхняя граница нормы (ВГН) (если связан с метастазами в печень или болезнью Жильбера, ≤3×ВГН).
  5. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤3×ВГН.
  6. Креатинин сыворотки ≤2,0 мг/дл или клиренс креатинина ≥40 мл/мин (измеренный или рассчитанный по методу Кокрофта и Голта).

• Пациентки детородного возраста должны использовать высокоэффективный метод контрацепции для предотвращения беременности в течение ≥4 недель до рандомизации и должны согласиться на продолжение строгой контрацепции в течение 120 дней после последней дозы ИЛП или пембролизумаба, в зависимости от того, что наступит позже.

  1. Для целей данного исследования женщины детородного возраста определяются как «фертильные, после менархе и до наступления постменопаузы, если только они не бесплодны навсегда. Методы постоянной стерилизации включают гистерэктомию, двустороннюю сальпингэктомию и двустороннюю овариэктомию».
  2. Постменопаузальное состояние определяется как отсутствие менструаций в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. У женщин, которые не используют гормональные контрацептивы или заместительную гормональную терапию, но с подозрением на менопаузу и аменореей менее 12 месяцев, при скрининге для подтверждения постменопаузального состояния потребуется высокий уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в постменопаузальном диапазоне. Требуется подтверждение более чем одним измерением ФСГ.
  3. Высокоэффективная контрацепция определяется как методы, которые при последовательном и правильном использовании могут обеспечить частоту неудач менее 1% в год.
• Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови при скрининге и отрицательный тест мочи на беременность при исходном уровне/рандомизации перед введением дозы.
• Пациенты-мужчины с партнершами детородного возраста должны быть готовы использовать презерватив и требовать от своей партнерши использования высокоэффективного метода контрацепции.
• Пациенты мужского пола должны воздерживаться от донорства спермы, а пациенты женского пола должны воздерживаться от донорства яйцеклеток от исходного уровня до 120 дней после последней дозы ИМФ или пембролизумаба, в зависимости от того, что наступит позже.

Критерий исключения:

• Диагноз иммуносупрессии или получение системной стероидной терапии или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата, за исключением интраназальных и ингаляционных кортикостероидов или системных кортикостероидов в дозах, не превышающих 10 мг/день преднизолона или эквивалент. Разрешены стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности, вызванных рентгеноконтрастными веществами.
• Противораковое лечение моноклональными антителами в течение 4 недель до начала исследования. День 1.
• Химиотерапия, таргетная низкомолекулярная терапия или лучевая терапия в течение 2 недель до дня исследования 1 (лучевая терапия может быть разрешена только для паллиативной терапии костных метастазов).
• Не излечился от НЯ степени 2 или выше (за исключением алопеции) из-за ранее введенных агентов.
• Лечение любым исследуемым препаратом в течение 12 недель после визита для скрининга или 5 периодов полувыведения ИЛП (если известно), в зависимости от того, что дольше, или текущей регистрации в интервенционном клиническом исследовании.
• Предшествующее лечение сетанаксибом или участие в предыдущем клиническом исследовании сетанаксиба.
• Предварительное лечение пембролизумабом.
• Известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения, за исключением базальноклеточного рака кожи, плоскоклеточного рака кожи, рака шейки матки in situ, который подвергся потенциально излечивающей терапии, или злокачественного новообразования, леченного с целью излечения и не имеющего известного активного заболевания ≥2 лет до первой дозы ИЛП и низкого потенциального риска рецидива.
• Известные активные метастазы в центральную нервную систему и/или карциноматозный менингит.

• Активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения в течение последних 3 месяцев, или документально подтвержденное клинически тяжелое аутоиммунное заболевание в анамнезе, или синдром, требующий системных стероидов или иммунодепрессантов. Исключениями из этого критерия являются:

  1. Пациенты с витилиго или алопецией.
  2. Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
  3. Пациенты с глютеновой болезнью контролируются только диетой.
• Любые признаки текущего интерстициального заболевания легких или пневмонита, или интерстициальное заболевание легких или неинфекционный пневмонит в анамнезе, требующие высоких доз глюкокортикоидов.
• Активная инфекция, требующая системной терапии.
• Известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или острая или хроническая инфекция гепатита В или С. Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией вируса гепатита В (определяемой как наличие ядерных антител к гепатиту В [HBcAb] и отсутствие поверхностного антигена гепатита В [HBsAg]) имеют право на участие в исследовании при условии, что анализ ДНК вируса гепатита отрицателен. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С имеют право на участие только в том случае, если полимеразная цепная реакция (ПЦР) дает отрицательный результат на РНК вируса гепатита С. Пациенты с продолжающейся противовирусной терапией мощными ингибиторами цитохрома P450 (CYP) 3A4 не подходят. Тестирование на ВИЧ требуется только при наличии клинических показаний и не является обязательным для данного исследования.
• Серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей.
• История значительных гематологических проблем, таких как дискразии крови, требующие лечения, апластическая анемия, миелодиспластический синдром или лейкемия.
• Хирургическое вмешательство (например, шунтирование желудка) или заболевание, которое может значительно повлиять на всасывание лекарств (по оценке исследователя).
• Положительный тест на беременность или кормление грудью для пациентов женского пола.
• Доказательства любой из следующих аномалий сердечной проводимости: интервал QTc Fredericia > 450 миллисекунд для пациентов мужского пола или > 470 миллисекунд для пациентов женского пола. Следует исключить пациентов с атриовентрикулярной блокадой второй или третьей степени.
• ТТГ > ВГН при скрининге.

• Нестабильное сердечно-сосудистое заболевание, определяемое любым из следующих признаков:

  1. Нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев до скрининга
  2. Инфаркт миокарда, коронарное шунтирование или коронарная ангиопластика в течение 6 месяцев до скрининга
  3. Нарушение мозгового кровообращения в течение 6 месяцев до скрининга
  4. Сердечная недостаточность класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации
• Наличие любых лабораторных отклонений или состояний, которые, по мнению исследователя, могут помешать или поставить под угрозу лечение пациента, его оценку или соблюдение протокола и/или процедур исследования.
• Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, представляет собой риск или противопоказание для участия пациента в исследовании или может помешать целям, проведению или оценке исследования.
• Использование препаратов, известных как мощные ингибиторы или индукторы CYP3A4, или мощные ингибиторы или индукторы уридиндифосфата (UDP)-глюкуронозилтрансферазы 1A9 (UGT1A9) в течение 21 дня до введения ИМФ.
• Недееспособность или ограниченная дееспособность.
• Психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования, существенно увеличивают риск возникновения НЯ или ставят под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие.
• Пациенты, которые не могут дать информированное согласие, находятся в заключении или не могут следовать требованиям протокола.
• Предыдущая рандомизация в этом исследовании.