Badanie dotyczące stosowania setanaksybu w skojarzeniu z pembrolizumabem u pacjentów z nawracającym lub przerzutowym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi (SCCHN)

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥18 lat włącznie, w momencie wyrażenia świadomej zgody.
• Chęć i zdolność do wyrażenia świadomej zgody i spełnienia wymagań badania.
• Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie SCCHN, które ma charakter nawracający lub przerzutowy z zajęciem węzłów chłonnych lub bez, z rozsiewem przerzutowym lub bez niego i niekwalifikujące się do resekcji chirurgicznej.
• Kandydaci do leczenia pierwszego rzutu pembrolizumabem z powodu nawracającego lub przerzutowego SCCHN, według uznania badacza.
• Dodatni poziom CAF (zdefiniowany jako poziom CAF w guzach ≥5%), stwierdzony w centralnym laboratorium, ze świeżą biopsją guza pobraną w trakcie lub w ciągu 30 dni przed okresem przesiewowym. Jeśli to możliwe, odpowiednia tkanka archiwalna (pobrana w ciągu 6 miesięcy przed wizytą przesiewową i jeśli pacjent nie otrzymał dalszej terapii przeciwnowotworowej w ciągu tego 6-miesięcznego okresu) może zostać wykorzystana do oceny poziomu CAF guza i określenia kwalifikacji pacjenta.
• Mierzalna choroba, zgodnie z RECIST v1.1, z dostępnym guzem i wystarczającą objętością do wykonania biopsji przed leczeniem iw trakcie leczenia.
• Łączny wynik dodatni (CPS) ≥1, określony na podstawie archiwalnej lub świeżej biopsji guza pobranej w trakcie lub w ciągu 30 dni przed okresem przesiewowym.
• Status HPV znany podczas randomizacji.
• Oczekiwana długość życia co najmniej 6 miesięcy w ocenie badacza.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.

• Odpowiednia czynność narządów i szpiku kostnego w ciągu 35 dni od rozpoczęcia leczenia badanym lekiem. Kryteria od „a” do „c” nie mogą być spełnione u pacjentów po trwających lub niedawno przetaczanych (w ciągu 14 dni od badania przesiewowego) transfuzjach lub wymagających stałego wspomagania czynnikiem wzrostu:

  1. Bezwzględna liczba neutrofili ≥1000/mm3 (≥1,0×109/l).
  2. Liczba płytek krwi ≥100 000/mm3 (≥100×109/l).
  3. Hemoglobina ≥9 g/dl, przy braku transfuzji przez co najmniej 2 tygodnie. Pacjenci wymagający ciągłych transfuzji lub podawania czynnika wzrostu w celu utrzymania stężenia hemoglobiny ≥ 9 g/dl nie kwalifikują się.
  4. Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× górna granica normy (GGN) (jeśli jest związana z przerzutami do wątroby lub chorobą Gilberta, ≤3 × GGN).
  5. Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤3×GGN.
  6. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤2,0 mg/dl lub klirens kreatyniny ≥40 ml/min (pomiar lub obliczenie metodą Cockcrofta i Gaulta).

• Pacjentki w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji, aby zapobiec ciąży przez ≥4 tygodnie przed randomizacją i muszą wyrazić zgodę na kontynuowanie ścisłej antykoncepcji do 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki IMP lub pembrolizumabu, w zależności od tego, co nastąpi później.

  1. Dla celów tego badania kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako „płodne, po pierwszej miesiączce i aż do okresu pomenopauzalnego, chyba że są trwale bezpłodne. Metody trwałej sterylizacji obejmują histerektomię, obustronną salpingektomię i obustronne wycięcie jajników”.
  2. Stan pomenopauzalny definiuje się jako brak miesiączki przez 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej. U pacjentek, które nie stosują hormonalnej antykoncepcji ani hormonalnej terapii zastępczej, ale z podejrzeniem menopauzy i brakiem miesiączki trwającym krócej niż 12 miesięcy, podczas badania przesiewowego w celu potwierdzenia stanu pomenopauzalnego wymagany będzie wysoki poziom hormonu folikulotropowego (FSH) w zakresie pomenopauzalnym. Wymagane jest potwierdzenie więcej niż jednym pomiarem FSH.
  3. Wysoce skuteczną antykoncepcję definiuje się jako metody, które przy konsekwentnym i prawidłowym stosowaniu mogą osiągnąć wskaźnik niepowodzeń poniżej 1% rocznie.
• Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego oraz ujemny wynik testu ciążowego z moczu podczas badania początkowego/randomizacji przed podaniem dawki.
• Pacjenci płci męskiej mający partnerki w wieku rozrodczym muszą być skłonni do stosowania prezerwatywy i wymagać od partnerki stosowania wysoce skutecznej metody antykoncepcji.
• Pacjenci płci męskiej muszą powstrzymać się od oddawania nasienia, a kobiety od oddawania komórek jajowych od punktu początkowego do 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki IMP lub pembrolizumabu, w zależności od tego, co nastąpi później.

Kryteria wyłączenia:

• Rozpoznanie immunosupresji lub stosowanie ogólnoustrojowej terapii steroidowej lub jakiejkolwiek innej formy terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, z wyjątkiem donosowych i wziewnych kortykosteroidów lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawkach nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub równowartość. Dozwolone jest stosowanie sterydów jako premedykacji w przypadku reakcji nadwrażliwości wywołanych radiograficznymi środkami kontrastowymi.
• Leczenie przeciwnowotworowym mAb w ciągu 4 tygodni przed badaniem Dzień 1.
• Chemioterapia, celowana terapia drobnocząsteczkowa lub radioterapia w ciągu 2 tygodni przed badaniem Dzień 1 (radioterapia może być dozwolona tylko w leczeniu paliatywnym przerzutów do kości).
• Brak wyzdrowienia z AE stopnia 2 lub wyższego (z wyjątkiem łysienia) z powodu wcześniej podanych środków.
• Leczenie jakimkolwiek badanym lekiem w ciągu 12 tygodni od wizyty przesiewowej lub 5 okresów półtrwania IMP (jeśli jest znany), w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, lub aktualnego włączenia do interwencyjnego badania klinicznego.
• Wcześniejsze leczenie setanaksybem lub udział we wcześniejszym badaniu klinicznym z setanaksybem.
• Wcześniejsze leczenie pembrolizumabem.
• Rozpoznany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry, raka szyjki macicy in situ, który został poddany terapii potencjalnie wyleczalnej lub nowotworu złośliwego leczonego z zamiarem wyleczenia i bez znanej czynnej choroby ≥2 lat przed podaniem pierwszej dawki IMP io niskim potencjalnym ryzyku nawrotu.
• Znane czynne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych.

• Czynna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy lub udokumentowana klinicznie ciężka choroba autoimmunologiczna w wywiadzie lub zespół wymagający ogólnoustrojowych sterydów lub leków immunosupresyjnych. Następujące wyjątki od tego kryterium:

  1. Pacjenci z bielactwem lub łysieniem.
  2. Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego.
  3. Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą.
• Jakiekolwiek dowody na obecną śródmiąższową chorobę płuc lub zapalenie płuc lub wcześniejszą historię śródmiąższowej choroby płuc lub niezakaźnego zapalenia płuc wymagającego dużych dawek glikokortykosteroidów.
• Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
• Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub ostre lub przewlekłe zapalenie wątroby typu B lub C. Pacjenci z przebytą lub wyleczoną infekcją wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowaną jako obecność przeciwciał rdzeniowych przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B [HBcAb] i brak antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]) kwalifikują się pod warunkiem, że test DNA wirusa zapalenia wątroby jest ujemny. Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemna na obecność RNA wirusa zapalenia wątroby typu C. Pacjenci z trwającą terapią przeciwwirusową silnymi inhibitorami cytochromu P450 (CYP) 3A4 nie kwalifikują się. Test na obecność wirusa HIV jest wymagany tylko w przypadku wskazań klinicznych i nie jest obowiązkowy w tym badaniu.
• Poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką.
• Historia istotnych problemów hematologicznych, takich jak dyskrazje krwi wymagające leczenia, niedokrwistość aplastyczna, zespół mielodysplastyczny lub białaczka.
• Operacja (np. pomostowanie żołądka) lub stan chorobowy, który może znacząco wpłynąć na wchłanianie leków (w ocenie badacza).
• Pozytywny test ciążowy lub karmienie piersią w przypadku pacjentek.
• Dowód na którąkolwiek z następujących nieprawidłowości przewodzenia w sercu: odstęp QTc Fredericia > 450 milisekund u pacjentów płci męskiej lub > 470 milisekund u kobiet. Pacjenci z blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego lub trzeciego stopnia powinni być wykluczeni.
• TSH > GGN podczas badania przesiewowego.

• Niestabilna choroba sercowo-naczyniowa zdefiniowana przez którekolwiek z poniższych:

  1. Niestabilna dławica piersiowa w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym
  2. Zawał mięśnia sercowego, operacja pomostowania aortalno-wieńcowego lub angioplastyka wieńcowa w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym
  3. Udar mózgu w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym
  4. Niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association
• Obecność jakichkolwiek nieprawidłowości lub warunków laboratoryjnych, które w opinii badacza mogą zakłócać lub zagrażać leczeniu pacjenta, ocenie lub przestrzeganiu protokołu i/lub procedur badania.
• Każdy inny stan, który w opinii badacza stanowi ryzyko lub przeciwwskazanie do udziału pacjenta w badaniu lub który mógłby kolidować z celami, przebiegiem lub oceną badania.
• Stosowanie leków, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4 albo silnymi inhibitorami lub induktorami difosforanu urydyny (UDP)-glukuronylotransferazy 1A9 (UGT1A9) w ciągu 21 dni przed podaniem IMP.
• Niezdolność do czynności prawnych lub ograniczona zdolność do czynności prawnych.
• Choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania, znacznie zwiększają ryzyko wystąpienia AE lub pogarszają zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej pisemnej zgody.
• Pacjenci, którzy nie są w stanie wyrazić świadomej zgody, przebywają w więzieniu lub nie są w stanie przestrzegać wymagań protokołu.
• Poprzednia randomizacja w tym badaniu.