Eine Studie zu Setanaxib zusammen mit Pembrolizumab bei Patienten mit rezidivierendem oder metastasiertem Plattenepithelkarzinom des Kopfes und Halses (SCCHN)

Einschlusskriterien:

• Männliche oder weibliche Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren, einschließlich, zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung.
• Bereit und in der Lage, eine informierte Einwilligung zu geben und die Anforderungen der Studie zu erfüllen.
• Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose von SCCHN, das rezidivierend oder metastasierend mit oder ohne Lymphknotenbeteiligung und mit oder ohne Metastasenausbreitung auftritt und für eine chirurgische Resektion nicht geeignet ist.
• Kandidaten für die Erstlinienbehandlung mit Pembrolizumab bei rezidivierendem oder metastasiertem SCCHN nach Ermessen des Prüfarztes.
• Ein positiver CAF-Spiegel (definiert als CAF-Spiegel in Tumoren ≥ 5 %), durchgeführt in einem Zentrallabor, mit frischer Tumorbiopsie, die während oder innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening-Zeitraum entnommen wurde. Falls verfügbar, kann geeignetes Archivgewebe (entnommen innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening-Besuch und wenn der Patient während dieser 6 Monate keine weitere Krebstherapie erhalten hat) verwendet werden, um den CAF-Wert des Tumors zu beurteilen und die Eignung des Patienten zu bestimmen.
• Messbare Erkrankung gemäß RECIST v1.1 und mit zugänglichem Tumor und ausreichendem Volumen für die Biopsie vor und während der Behandlung.
• Kombinierter positiver Score (CPS) ≥ 1, bestimmt anhand der archivierten oder frischen Tumorbiopsie, die während oder innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening-Zeitraum entnommen wurde.
• HPV-Status bei Randomisierung bekannt.
• Lebenserwartung von mindestens 6 Monaten nach Einschätzung des Prüfarztes.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.

• Angemessene Organ- und Knochenmarkfunktion innerhalb von 35 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung. Die Kriterien "a" bis "c" können bei Patienten mit laufenden oder kürzlichen (innerhalb von 14 Tagen nach dem Screening-Test) Transfusionen oder die eine kontinuierliche Unterstützung durch Wachstumsfaktoren benötigen, nicht erfüllt werden:

  1. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.000/mm3 (≥ 1,0 × 109/l).
  2. Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 × 109/l).
  3. Hämoglobin ≥9 g/dl, ohne Transfusionen für mindestens 2 Wochen. Patienten, die laufende Transfusionen oder Unterstützung durch Wachstumsfaktoren benötigen, um einen Hämoglobinwert von ≥ 9 g/dl aufrechtzuerhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt.
  4. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × obere Grenze des Normalwerts (ULN) (falls mit Lebermetastasen oder Gilbert-Krankheit assoziiert, ≤ 3 × ULN).
  5. Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) ≤3×ULN.
  6. Serumkreatinin ≤ 2,0 mg/dl oder Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min (gemessen oder berechnet nach der Methode von Cockcroft und Gault).

• Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen vor der Randomisierung ≥ 4 Wochen lang eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern, und sich bereit erklären, bis zu 120 Tage nach der letzten IMP- oder Pembrolizumab-Dosis, je nachdem, welcher Zeitpunkt später eintritt, eine strikte Empfängnisverhütung fortzusetzen.

  1. Für die Zwecke dieser Studie werden Frauen im gebärfähigen Alter definiert als „fruchtbar, nach der Menarche und bis zur Postmenopause, es sei denn, sie sind dauerhaft steril. Permanente Sterilisationsmethoden umfassen Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie und bilaterale Oophorektomie."
  2. Postmenopausaler Zustand ist definiert als keine Menstruation für 12 Monate ohne alternative medizinische Ursache. Bei Patientinnen, die keine hormonelle Empfängnisverhütung oder Hormonersatztherapie anwenden, aber mit Verdacht auf Menopause und weniger als 12 Monaten Amenorrhö, ist beim Screening ein hoher Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich erforderlich, um einen postmenopausalen Zustand zu bestätigen. Eine Bestätigung mit mehr als einer FSH-Messung ist erforderlich.
  3. Hochwirksame Verhütungsmethoden sind definiert als Methoden, die bei konsequenter und korrekter Anwendung eine Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr erreichen können.
• Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen vor der Verabreichung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest beim Screening und einen negativen Urin-Schwangerschaftstest bei Studienbeginn/Randomisierung aufweisen.
• Männliche Patienten mit gebärfähigen Partnerinnen müssen bereit sein, ein Kondom zu benutzen, und von ihrer Partnerin verlangen, dass sie eine hochwirksame Verhütungsmethode anwendet.
• Männliche Patienten müssen vom Ausgangswert bis 120 Tage nach der letzten IMP- oder Pembrolizumab-Dosis, je nachdem, welcher Zeitpunkt später eintritt, auf die Spende von Sperma und weibliche Patienten auf die Spende von Eizellen verzichten.

Ausschlusskriterien:

• Diagnose der Immunsuppression oder Erhalt einer systemischen Steroidtherapie oder einer anderen Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag von Prednison oder gleichwertig. Steroide als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen auf Röntgenkontrastmittel sind erlaubt.
• Anti-Krebs-mAb-Behandlung innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1.
• Chemotherapie, gezielte niedermolekulare Therapie oder Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor Studientag 1 (Strahlentherapie kann nur für die Palliativtherapie von Knochenmetastasen zugelassen werden).
• Keine Genesung von UE Grad 2 oder höher (außer Alopezie) aufgrund zuvor verabreichter Wirkstoffe.
• Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 12 Wochen nach dem Screening-Besuch oder 5 Halbwertszeiten des IMP (falls bekannt), je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, oder der aktuellen Aufnahme in eine interventionelle klinische Studie.
• Vorherige Behandlung mit Setanaxib oder Teilnahme an einer früheren klinischen Setanaxib-Studie.
• Vorbehandlung mit Pembrolizumab.
• Bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert, mit Ausnahme von Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut, In-situ-Zervixkarzinom, das einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurde, oder Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung behandelt wird ≥2 Jahre vor der ersten IMP-Dosis und mit geringem potenziellem Rezidivrisiko.
• Bekannte aktive Metastasen des Zentralnervensystems und/oder karzinomatöse Meningitis.

• Aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten 3 Monate eine systemische Behandlung erforderte, oder dokumentierte Vorgeschichte einer klinisch schweren Autoimmunerkrankung oder eines Syndroms, das systemische Steroide oder immunsuppressive Mittel erfordert. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  1. Patienten mit Vitiligo oder Alopezie.
  2. Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert.
  3. Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden.
• Jeder Hinweis auf eine aktuelle interstitielle Lungenerkrankung oder Pneumonitis oder eine Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung oder einer nicht infektiösen Pneumonitis, die hochdosierte Glukokortikoide erfordert.
• Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder akute oder chronische Hepatitis B- oder C-Infektion. Patienten mit einer früheren oder abgeklungenen Hepatitis-B-Virusinfektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern [HBcAb] und Fehlen von Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]) sind förderfähig, sofern der Hepatitis-Virus-DNA-Test negativ ist. Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ auf Hepatitis-C-Virus-RNA ist. Patienten mit laufender antiviraler Therapie mit potenten Inhibitoren von Cytochrom P450 (CYP) 3A4 sind nicht geeignet. Ein HIV-Test ist nur erforderlich, wenn es klinisch indiziert ist, und ist für diese Studie nicht obligatorisch.
• Schwerwiegende chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall.
• Vorgeschichte signifikanter hämatologischer Probleme, wie z. B. behandlungsbedürftiger Blutdyskrasie, aplastischer Anämie, myelodysplastischem Syndrom oder Leukämie.
• Operation (z. B. Magenbypass) oder medizinischer Zustand, der die Resorption von Arzneimitteln erheblich beeinträchtigen könnte (nach Einschätzung des Prüfarztes).
• Ein positiver Schwangerschaftstest oder Stillen bei Patientinnen.
• Anzeichen einer der folgenden Herzleitungsstörungen: ein QTc-Fredericia-Intervall > 450 Millisekunden bei männlichen Patienten oder > 470 Millisekunden bei weiblichen Patienten. Patienten mit einem atrioventrikulären Block zweiten oder dritten Grades sind auszuschließen.
• TSH >ULN beim Screening.

• Instabile kardiovaskuläre Erkrankung, wie durch eine der folgenden Definitionen definiert:

  1. Instabile Angina innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening
  2. Myokardinfarkt, Koronararterien-Bypassoperation oder Koronarangioplastie innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening
  3. Zerebrovaskulärer Unfall innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening
  4. Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association
• Vorhandensein von Laboranomalien oder -zuständen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Behandlung, Beurteilung oder Einhaltung des Protokolls und/oder der Studienverfahren eines Patienten beeinträchtigen oder beeinträchtigen könnten.
• Jede andere Bedingung, die nach Meinung des Prüfarztes ein Risiko oder eine Kontraindikation für die Teilnahme des Patienten an der Studie darstellt oder die die Ziele, Durchführung oder Auswertung der Studie beeinträchtigen könnte.
• Verwendung von Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie starke CYP3A4-Hemmer oder -Induktoren oder starke Uridindiphosphat (UDP)-Glucuronosyltransferase 1A9 (UGT1A9)-Hemmer oder -Induktoren sind, innerhalb von 21 Tagen vor der IMP-Verabreichung.
• Geschäftsunfähigkeit oder beschränkte Geschäftsfähigkeit.
• Psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko des Auftretens von UE erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
• Patienten, die nicht in der Lage sind, eine Einverständniserklärung abzugeben, inhaftiert sind oder die Protokollanforderungen nicht befolgen können.
• Vorherige Randomisierung in dieser Studie.