En studie av Setanaxib administrert sammen med Pembrolizumab hos pasienter med tilbakevendende eller metastatisk plateepitelkarsinom i hode og nakke (SCCHN)

Inklusjonskriterier:

• Mannlige eller kvinnelige pasienter i alderen ≥18 år, inklusive, på tidspunktet for informert samtykke.
• Villig og i stand til å gi informert samtykke og overholde kravene til studien.
• Histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av SCCHN som er tilbakevendende eller metastatisk med eller uten nodal involvering, og med eller uten metastatisk spredning, og som ikke er kvalifisert for kirurgisk reseksjon.
• Kandidater for førstelinjebehandling for pembrolizumab for tilbakevendende eller metastatisk SCCHN, etter utrederens skjønn.
• Et positivt CAF-nivå (definert som CAF-nivå i svulster ≥5%), utført på et sentrallaboratorium, med fersk tumorbiopsi tatt under eller innen 30 dager før screeningsperioden. Hvis tilgjengelig, kan egnet arkivvev (tatt innen 6 måneder før screeningbesøket og der pasienten ikke har mottatt ytterligere kreftbehandling i løpet av denne 6-månedersperioden) brukes til å vurdere CAF-nivået for tumorer og bestemme pasientens kvalifisering.
• Målbar sykdom, i samsvar med RECIST v1.1, og med tumor tilgjengelig og med tilstrekkelig volum for biopsi før behandling og under behandling.
• Kombinert positiv score (CPS) ≥1, bestemt på arkiv- eller fersk tumorbiopsi tatt under eller innen 30 dager før screeningperioden.
• HPV-status kjent ved randomisering.
• Forventet levetid på minst 6 måneder etter etterforskerens vurdering.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1.

• Tilstrekkelig organ- og benmargsfunksjon innen 35 dager etter start av studiebehandling. Kriteriene "a" til "c" kan ikke oppfylles hos pasienter med pågående eller nylig (innen 14 dager etter screeningtest) transfusjoner eller som trenger kontinuerlig vekstfaktorstøtte:

  1. Absolutt nøytrofiltall ≥1 000/mm3 (≥ 1,0×109/L).
  2. Blodplateantall ≥100 000/mm3 (≥ 100×109/L).
  3. Hemoglobin ≥9 g/dL, i fravær av transfusjoner i minst 2 uker. Pasienter som trenger pågående transfusjoner eller vekstfaktorstøtte for å opprettholde hemoglobin ≥ 9g/dL er ikke kvalifisert.
  4. Total bilirubin ≤1,5×øvre normalgrense (ULN) (hvis assosiert med levermetastaser eller Gilberts sykdom, ≤3×ULN).
  5. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤3×ULN.
  6. Serumkreatinin ≤2,0 mg/dL eller kreatininclearance ≥40 mL/min (målt eller beregnet i henhold til metoden til Cockcroft og Gault).

• Kvinnelige pasienter i fertil alder må bruke en svært effektiv prevensjonsmetode for å forhindre graviditet i ≥4 uker før randomisering og må gå med på å fortsette streng prevensjon inntil 120 dager etter siste dose av IMP eller pembrolizumab, avhengig av hva som er den siste.

  1. For formålet med denne studien er kvinner i fertil alder definert som "fertile, etter menarche og inntil de blir postmenopausale med mindre de er permanent sterile. Permanente steriliseringsmetoder inkluderer hysterektomi, bilateral salpingektomi og bilateral ooforektomi."
  2. Postmenopausal tilstand er definert som ingen menstruasjon på 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak. Hos kvinnelige pasienter som ikke bruker hormonell prevensjon eller hormonell erstatningsterapi, men med mistanke om overgangsalder og mindre enn 12 måneder med amenoré, vil et høyt follikkelstimulerende hormon (FSH) nivå i postmenopausal området være nødvendig ved screening for å bekrefte en postmenopausal tilstand. Bekreftelse med mer enn én FSH-måling er nødvendig.
  3. Svært effektiv prevensjon er definert som metoder som kan oppnå en feilrate på mindre enn 1 % per år når de brukes konsekvent og riktig.
• Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha negativ serumgraviditetstest ved screening og negativ uringraviditetstest ved baseline/randomisering før dosering.
• Mannlige pasienter med kvinnelige partnere i fertil alder må være villige til å bruke kondom og kreve at partneren deres bruker en svært effektiv prevensjonsmetode.
• Mannlige pasienter må avstå fra å donere sæd, og kvinnelige pasienter må avstå fra å donere egg, fra baseline til 120 dager etter siste dose av IMP eller pembrolizumab, avhengig av hva som er den siste.

Ekskluderingskriterier:

• Diagnose av immunsuppresjon eller mottak av systemisk steroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før første dose av studiebehandlingen, med unntak av intranasale og inhalerte kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i doser som ikke overstiger 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende. Steroider som premedisin for overfølsomhetsreaksjoner på grunn av radiografiske kontrastmidler er tillatt.
• Anti-kreft mAb-behandling innen 4 uker før studiedag 1.
• Kjemoterapi, målrettet småmolekylær terapi eller strålebehandling innen 2 uker før studiedag 1 (strålebehandling kan kun tillates for palliativ behandling av benmetastaser).
• Ikke gjenopprettet fra AEs grad 2 eller høyere (unntatt alopecia) på grunn av tidligere administrerte midler.
• Behandling med et hvilket som helst undersøkelsesmiddel innen 12 uker etter screeningbesøk eller 5 halveringstider av IMP (hvis kjent), avhengig av hva som er lengst, eller gjeldende registrering i en intervensjonell klinisk studie.
• Tidligere behandling med setanaxib eller deltakelse i en tidligere klinisk studie med setanaxib.
• Tidligere behandling med pembrolizumab.
• Kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling unntatt basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden, in situ livmorhalskreft som har gjennomgått potensielt kurativ behandling, eller malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom ≥2 år før den første dosen av IMP og med lav potensiell risiko for tilbakefall.
• Kjente aktive metastaser i sentralnervesystemet og/eller karsinomatøs meningitt.

• Aktiv autoimmun sykdom som krever systemisk behandling innen de siste 3 månedene eller dokumentert historie med klinisk alvorlig autoimmun sykdom, eller syndrom som krever systemiske steroider eller immunsuppressive midler. Følgende er unntak fra dette kriteriet:

  1. Pasienter med vitiligo eller alopecia.
  2. Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi.
  3. Pasienter med cøliaki kontrollert av diett alene.
• Eventuelle tegn på nåværende interstitiell lungesykdom eller pneumonitt, eller en tidligere historie med interstitiell lungesykdom eller ikke-infeksiøs pneumonitt som krever høydose glukokortikoider.
• Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
• Kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) eller akutt eller kronisk hepatitt B- eller C-infeksjon. Pasienter med en tidligere eller løst hepatitt B-virusinfeksjon (definert som tilstedeværelsen av hepatitt B-kjerneantistoff [HBcAb] og fravær av hepatitt B-overflateantigen [HBsAg]) er kvalifisert forutsatt at hepatittvirus-DNA-testen er negativ. Pasienter som er positive for hepatitt C-antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjon (PCR) er negativ for hepatitt C-virus RNA. Pasienter med pågående antiviral behandling med potente hemmere av cytokrom P450 (CYP) 3A4 er ikke kvalifisert. Testing for HIV er kun nødvendig hvis det er klinisk indisert og er ikke obligatorisk for denne studien.
• Alvorlige kroniske gastrointestinale tilstander assosiert med diaré.
• Anamnese med betydelige hematologiske problemer, slik som bloddyskrasier som krever behandling, aplastisk anemi, myelodysplastisk syndrom eller leukemi.
• Kirurgi (f.eks. magebypass) eller medisinsk tilstand som kan påvirke absorpsjonen av medisiner betydelig (som bedømt av etterforskeren).
• En positiv graviditetstest eller amming for kvinnelige pasienter.
• Bevis for noen av følgende hjerteledningsavvik: et QTc Fredericia-intervall >450 millisekunder for mannlige pasienter eller >470 millisekunder for kvinnelige pasienter. Pasienter med andre- eller tredjegrads atrioventrikulær blokkering skal ekskluderes.
• TSH >ULN ved screening.

• Ustabil kardiovaskulær sykdom som definert av ett av følgende:

  1. Ustabil angina innen 6 måneder før screening
  2. Hjerteinfarkt, koronar bypass-operasjon eller koronar angioplastikk innen 6 måneder før screening
  3. Cerebrovaskulær ulykke innen 6 måneder før screening
  4. New York Heart Association klasse III eller IV hjertesvikt
• Tilstedeværelse av enhver laboratorieavvik eller tilstand som etter etterforskerens mening kan forstyrre eller kompromittere en pasients behandling, vurdering eller overholdelse av protokollen og/eller studieprosedyrene.
• Enhver annen tilstand som etter etterforskerens mening utgjør en risiko eller kontraindikasjon for pasientens deltakelse i studien, eller som kan forstyrre studiens mål, oppførsel eller evaluering.
• Bruk av medisiner kjent for å være potente CYP3A4-hemmere eller -induktorer, eller potente uridin-difosfat (UDP)-glukuronosyltransferase 1A9 (UGT1A9)-hemmere eller -induktorer, innen 21 dager før IMP-administrasjon.
• Juridisk inhabilitet eller begrenset rettslig handleevne.
• Psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav, øke risikoen for å pådra seg bivirkninger eller kompromittere pasientens evne til å gi skriftlig informert samtykke.
• Pasienter som ikke er i stand til å gi informert samtykke, er fengslet eller ute av stand til å følge protokollkrav.
• Tidligere randomisering i denne studien.