Tofacitinib chez les patients atteints de GBM récurrent

Critère d'intégration:

1. GBM histologiquement confirmé (MGMT non méthylé, IDH de type sauvage) lors de la première récidive après chimioradiothérapie concomitante. Les patients avec un diagnostic initial de gliome de grade inférieur sont éligibles si une biopsie ultérieure a déterminé que la tumeur évolutive était un GBM.
2. Confirmation par imagerie de la première progression ou repousse de la tumeur telle que définie par les critères d'évaluation de la réponse en neuro-oncologie (RANO). Un minimum de 12 semaines doit s'être écoulé entre la fin de la radiothérapie et l'entrée dans l'étude afin de minimiser le risque de modifications de l'IRM liées à la radionécrose qui pourraient être diagnostiquées à tort comme une progression de la maladie, à moins qu'il n'y ait une nouvelle lésion en dehors du champ de rayonnement ou une preuve sans équivoque de tumeur viable sur prélèvement histopathologique.
3. Statut de performance de Karnofsky (KPS) ≥ 60 %.
4. Les patients doivent être disposés et capables de fournir un consentement éclairé écrit et de se conformer au protocole de l'étude tel que jugé par l'investigateur.
5. Âge ≥ 18 ans.
6. Les patients doivent être capables d'avaler des médicaments oraux.

7. Pour les femmes en âge de procréer, sexuellement actives et non stériles chirurgicalement (absence d'ovaires et/ou d'utérus) : utiliser une méthode de contraception adéquate (contraceptifs oraux, dispositif contraceptif intra-utérin, méthode de contraception barrière en en conjonction avec la gelée spermicide) pendant la période de traitement et pendant au moins 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Pour les patients de sexe masculin partenaires de femmes préménopausées : accord pour utiliser une méthode de contraception barrière pendant la période de traitement et pendant au moins 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.

   7.1 Une femme en âge de procréer est toute femme (quelle que soit son orientation sexuelle, ayant subi une ligature des trompes ou restant célibataire par choix) qui répond aux critères suivants :

   • N'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ; ou
   • N'a pas été naturellement ménopausée pendant au moins 12 mois consécutifs (c'est-à-dire qu'elle a eu ses règles à tout moment au cours des 12 mois consécutifs précédents).

8. Les patients ayant subi une intervention chirurgicale récente pour une tumeur récurrente ou évolutive sont éligibles à condition que :

   8.1 La chirurgie doit avoir confirmé la récidive.

   8.2 Un minimum de 28 jours doit s'être écoulé entre le jour de la chirurgie et l'entrée à l'étude. Pour la biopsie au trocart ou à l'aiguille, un minimum de 7 jours doit s'être écoulé avant l'entrée à l'étude.

   8.3 Le site de craniotomie ou de biopsie intracrânienne doit être correctement cicatrisé et exempt de drainage ou de cellulite, et la cranioplastie sous-jacente doit apparaître intacte au moment de la randomisation.

9. Les patients doivent avoir récupéré (Common Terminology Criteria for Adverse Events CTCAE version 6] Grade ≤ 1) des effets aigus de la chimiothérapie à l'exception de l'alopécie résiduelle ou de la neuropathie périphérique de grade 2 avant la randomisation. Les durées minimales des traitements antérieurs comprennent :

   9.1 Un délai supérieur ou égal à 28 jours s'est écoulé depuis l'administration de tout agent expérimental.

   9.2 Un délai supérieur ou égal à 28 jours s'est écoulé depuis l'administration de tout agent cytotoxique antérieur, sauf ≥ 42 jours pour les nitrosourées. REMARQUE : Un traitement antérieur avec la thérapie Novo-TTF est autorisé lors du diagnostic initial, mais doit être interrompu avant l'entrée dans l'étude.

10. Les GBM des patients de l'étude doivent avoir une amplification du gène EGFR, qui sera détectée par qPCR à partir du tissu tumoral réséqué.
11. Les GBM des patients de l'étude doivent avoir de faibles niveaux de HB-EGF et de TGF-alpha détectés par ELISA effectué sur du tissu congelé provenant d'une tumeur réséquée.
12. L'utilisation antérieure de bevacizumab est autorisée, mais le patient doit cesser de prendre ce médicament pendant 180 jours.

13. Les patients doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie par les critères suivants :

    • NAN ≥1,5 × 109/L
    • Plaquettes ≥100 × 109/L
    • Hémoglobine ≥8 g/dL
    • Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN Les patients atteints du syndrome de Gilbert avec une bilirubine totale ≤ 2,0 fois la LSN et une bilirubine directe dans les limites normales sont autorisés.

ALT et AST ≤3 × LSN

Critère d'exclusion:

1. Traitement antérieur par un inhibiteur de l'EGFR ou de la JAK.
2. Les sujets peuvent ne pas recevoir d'autres agents expérimentaux pour le traitement du cancer à l'étude.
3. Patients incapables de subir une IRM cérébrale avec contraste de gadolinium IV.
4. Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à Tofacitinib
5. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui, de l'avis de l'investigateur, limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
6. Les sujets ne doivent pas être enceintes ou allaiter en raison du risque d'anomalies congénitales et du potentiel de ce régime à nuire aux nourrissons.
7. Antécédents de crise hypertensive, d'encéphalopathie hypertensive ou d'hypertension mal contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique > 150 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique > 100 mmHg sous traitement antihypertenseur).
8. Nausées et vomissements réfractaires, maladies gastro-intestinales chroniques, incapacité à avaler le produit formulé ou résection gastro-intestinale importante antérieure qui empêcherait une absorption adéquate des médicaments à l'essai.
9. Antécédents d'une autre tumeur maligne au cours des 3 années précédentes, avec un intervalle sans maladie de < 3 ans. Les patients ayant des antécédents de cancer in situ ou de cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau sont éligibles.
10. Utilisation concomitante de bevacizumab.