Тофацитиниб у пациентов с рецидивирующей ГБМ

Критерии включения:

1. Гистологически подтвержденная ГБМ (неметилированная МГМТ, ИДГ дикого типа) при первом рецидиве после сопутствующей химиолучевой терапии. Пациенты с первоначальным диагнозом глиомы более низкой степени злокачественности имеют право на участие, если последующая биопсия определила прогрессирующую опухоль как глиому.
2. Визуальное подтверждение прогрессирования или возобновления роста первой опухоли в соответствии с критериями оценки ответа в нейроонкологии (RANO). С момента завершения лучевой терапии до включения в исследование должно пройти не менее 12 недель, чтобы свести к минимуму вероятность изменений на МРТ, связанных с радиационным некрозом, которые могут быть ошибочно диагностированы как прогрессирование заболевания, если нет нового поражения за пределами поля облучения или явных признаков жизнеспособная опухоль при гистологическом исследовании.
3. Статус работоспособности Карновского (KPS) ≥ 60%.
4. Пациенты должны быть готовы и в состоянии дать письменное информированное согласие и соблюдать протокол исследования по мнению исследователя.
5. Возраст ≥ 18 лет.
6. Пациенты должны иметь возможность проглатывать пероральные препараты.

7. Для женщин детородного возраста, ведущих половую жизнь и не стерильных хирургическим путем (отсутствие яичников и/или матки): использовать адекватный метод контрацепции (оральные контрацептивы, внутриматочные противозачаточные средства, барьерный метод контрацепции в в сочетании со спермицидным гелем) в период лечения и в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Для пациентов мужского пола, являющихся партнерами женщин в пременопаузе: согласие на использование барьерного метода контрацепции в период лечения и в течение как минимум 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.

   7.1 Женщина детородного возраста – это любая женщина (независимо от сексуальной ориентации, перенесшая перевязку маточных труб или сохраняющая целомудрие по своему выбору), которая отвечает следующим критериям:

   • Не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии; или же
   • Не было естественной постменопаузы в течение как минимум 12 месяцев подряд (т. е. у нее были менструации в любое время в течение предшествующих 12 месяцев подряд).

8. Пациенты, недавно перенесшие операцию по поводу рецидивирующей или прогрессирующей опухоли, имеют право на участие при условии, что:

   8.1 Операция должна подтвердить рецидив.

   8.2 Со дня операции до включения в исследование должно пройти не менее 28 дней. Для пункционной или пункционной биопсии до включения в исследование должно пройти не менее 7 дней.

   8.3 Место краниотомии или внутричерепной биопсии должно быть адекватно заживлено и не должно быть дренажа или целлюлита, а подлежащая краниопластика должна выглядеть интактной на момент рандомизации.

9. Пациенты должны были выздороветь (Общие терминологические критерии нежелательных явлений CTCAE, версия 6, степень ≤1) от острых эффектов химиотерапии, за исключением остаточной алопеции или периферической невропатии 2 степени до рандомизации. Минимальное время после предыдущей терапии включает:

   9.1 Прошло более или равно 28 дней с момента введения любого исследуемого агента.

   9.2 Прошло более или равно 28 дней с момента введения любых предшествующих цитотоксических агентов, за исключением ≥ 42 дней после введения нитрозомочевины. ПРИМЕЧАНИЕ. Предварительное лечение препаратом Novo-TTF допускается при первоначальном диагнозе, но его необходимо прекратить до включения в исследование.

10. GBM пациентов исследования должны иметь амплификацию гена EGFR, который будет обнаружен с помощью количественной ПЦР из резецированной опухолевой ткани.
11. GBM пациентов исследования должны иметь низкие уровни HB-EGF и TGF-альфа, обнаруженные с помощью ELISA, проведенного на замороженной ткани из резецированной опухоли.
12. Предварительное использование бевацизумаба разрешено, однако пациент должен отказаться от этого препарата в течение 180 дней.

13. Пациенты должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга в соответствии со следующими критериями:

    • АЧН ≥1,5 × 109/л
    • Тромбоциты ≥100 × 109/л
    • Гемоглобин ≥8 г/дл
    • Общий билирубин ≤1,5×ВГН Допускаются пациенты с синдромом Жильбера с общим билирубином ≤2,0 раза ВГН и прямым билирубином в пределах нормы.

АЛТ и АСТ ≤3 × ВГН

Критерий исключения:

1. Предварительное лечение ингибитором EGFR или JAK.
2. Субъекты не могут получать какие-либо другие исследуемые агенты для лечения изучаемого рака.
3. Пациенты, которым невозможно выполнить МРТ головного мозга с внутривенным контрастированием гадолинием.
4. Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу тофацитинибу.
5. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые, по мнению исследователя, ограничивают соблюдение требований исследования.
6. Субъекты не должны быть беременными или кормящими грудью из-за возможности врожденных аномалий и потенциальной возможности этого режима нанести вред грудным детям.
7. В анамнезе гипертонический криз, гипертоническая энцефалопатия или неадекватно контролируемая гипертензия (определяемая как систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст. при приеме антигипертензивных препаратов).
8. Рефрактерная тошнота и рвота, хронические желудочно-кишечные заболевания, неспособность проглотить лекарственный препарат или предшествующая обширная резекция желудочно-кишечного тракта, препятствующая адекватному всасыванию исследуемых препаратов.
9. Наличие в анамнезе другого злокачественного новообразования в предшествующие 3 года с безрецидивным интервалом < 3 лет. Пациенты с предшествующей историей рака in situ или базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи имеют право на участие.
10. Одновременное применение бевацизумаба.