Tofacitinib in pazienti GBM ricorrenti

Criterio di inclusione:

1. GBM istologicamente confermato (MGMT non metilato, IDH wild type) alla prima recidiva dopo chemioradioterapia concomitante. I pazienti con una diagnosi iniziale di glioma di grado inferiore sono eleggibili se una successiva biopsia ha determinato che il tumore progressivo è GBM.
2. Conferma per immagini della progressione o della ricrescita del primo tumore come definito dai criteri di valutazione della risposta in neuro-oncologia (RANO). Devono essere trascorse almeno 12 settimane dal completamento della radioterapia all'ingresso nello studio per ridurre al minimo il potenziale di alterazioni della risonanza magnetica correlate alla necrosi da radiazioni che potrebbero essere diagnosticate erroneamente come progressione della malattia, a meno che non vi sia una nuova lesione al di fuori del campo di radiazione o evidenza inequivocabile di tumore vitale al campionamento istopatologico.
3. Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 60%.
4. I pazienti devono essere disposti e in grado di fornire il consenso informato scritto e di rispettare il protocollo dello studio come giudicato dallo sperimentatore.
5. Età ≥ 18 anni.
6. I pazienti devono essere in grado di deglutire i farmaci per via orale.

7. Per le donne in età fertile, sessualmente attive e non sterili chirurgicamente (assenza di ovaie e/o utero): utilizzare un metodo contraccettivo adeguato (contraccettivi orali, dispositivo contraccettivo intrauterino, metodo contraccettivo di barriera in in combinazione con gelatina spermicida) durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante. Per i pazienti di sesso maschile che sono partner di donne in premenopausa: consenso all'uso di un metodo contraccettivo di barriera durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.

   7.1 Una donna in età fertile è qualsiasi donna (indipendentemente dall'orientamento sessuale, che abbia subito una legatura delle tube o che sia rimasta nubile per scelta) che soddisfi i seguenti criteri:

   • Non ha subito un intervento di isterectomia o ovariectomia bilaterale; o
   • Non è stata naturalmente in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi (cioè, ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi).

8. Sono ammissibili i pazienti che hanno subito un recente intervento chirurgico per tumore ricorrente o progressivo a condizione che:

   8.1 L'intervento chirurgico deve aver confermato la recidiva.

   8.2 Devono essere trascorsi almeno 28 giorni dal giorno dell'intervento per l'ingresso nello studio. Per la biopsia del nucleo o dell'ago, devono essere trascorsi almeno 7 giorni prima dell'ingresso nello studio.

   8.3 Il sito della craniotomia o della biopsia intracranica deve essere adeguatamente guarito e privo di drenaggio o cellulite e la cranioplastica sottostante deve apparire intatta al momento della randomizzazione.

9. I pazienti devono essersi ripresi (Common Terminology Criteria for Adverse Events CTCAE version 6] Grado ≤1) dagli effetti acuti della chemioterapia ad eccezione dell'alopecia residua o della neuropatia periferica di Grado 2 prima della randomizzazione. I tempi minimi dalle terapie precedenti includono:

   9.1 Sono trascorsi più o meno 28 giorni dalla somministrazione di qualsiasi agente sperimentale.

   9.2 Sono trascorsi più o meno 28 giorni dalla somministrazione di qualsiasi precedente agente citotossico, ad eccezione di ≥ 42 giorni dalle nitrosouree. NOTA: il trattamento precedente con la terapia Novo-TTF è consentito alla diagnosi iniziale, ma deve essere interrotto prima dell'ingresso nello studio.

10. I GBM dei pazienti dello studio devono avere l'amplificazione del gene EGFR, che verrà rilevata mediante qPCR dal tessuto tumorale resecato.
11. I GBM dei pazienti dello studio devono avere bassi livelli di HB-EGF e TGF-alfa rilevati mediante ELISA eseguito su tessuto congelato da tumore resecato.
12. È consentito l'uso precedente di bevacizumab, tuttavia il paziente deve essere sospeso da questo farmaco per 180 giorni.

13. I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito dai seguenti criteri:

    • CAN ≥1,5 × 109/L
    • Piastrine ≥100 × 109/L
    • Emoglobina ≥8 g/dL
    • Bilirubina totale ≤1,5 ​​× ULN Sono ammessi pazienti con sindrome di Gilbert con bilirubina totale ≤2,0 volte ULN e bilirubina diretta entro i limiti normali.

ALT e AST ≤3 × ULN

Criteri di esclusione:

1. Precedente trattamento con un inibitore EGFR o JAK.
2. I soggetti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali per il trattamento del cancro in studio.
3. Pazienti impossibilitati a sottoporsi a risonanza magnetica cerebrale con mezzo di contrasto al gadolinio IV.
4. Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a Tofacitinib
5. Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che, a parere dello sperimentatore, limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
6. I soggetti non devono essere in gravidanza o in allattamento a causa della possibilità di anomalie congenite e del potenziale di questo regime di danneggiare i lattanti.
7. Storia precedente di crisi ipertensive, encefalopatia ipertensiva o ipertensione non adeguatamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica > 150 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg durante il trattamento con farmaci antipertensivi).
8. Nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche, incapacità di deglutire il prodotto formulato o precedente significativa resezione gastrointestinale che precluderebbe un adeguato assorbimento dei farmaci sperimentali.
9. Storia di un altro tumore maligno nei 3 anni precedenti, con un intervallo libero da malattia < 3 anni. Sono ammissibili i pazienti con precedente storia di cancro in situ o carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose.
10. Uso concomitante di Bevacizumab.