Tofacitinib en pacientes con GBM recurrente

Criterios de inclusión:

1. GBM confirmado histológicamente (MGMT no metilado, tipo salvaje IDH) en la primera recurrencia después de quimiorradioterapia concurrente. Los pacientes con un diagnóstico inicial de un glioma de menor grado son elegibles si una biopsia posterior determinó que el tumor progresivo era GBM.
2. Confirmación por imágenes de la primera progresión o rebrote del tumor según lo definido por los criterios de Evaluación de respuesta en neurooncología (RANO). Debe haber transcurrido un mínimo de 12 semanas desde la finalización de la radioterapia hasta el ingreso al estudio para minimizar la posibilidad de cambios en la resonancia magnética relacionados con la necrosis por radiación que podrían diagnosticarse erróneamente como progresión de la enfermedad, a menos que haya una nueva lesión fuera del campo de radiación o evidencia inequívoca de tumor viable en el muestreo histopatológico.
3. Estado funcional de Karnofsky (KPS) ≥ 60 %.
4. Los pacientes deben estar dispuestos y ser capaces de dar su consentimiento informado por escrito y de cumplir con el protocolo del estudio según lo juzgue el investigador.
5. Edad ≥ 18 años.
6. Los pacientes deben poder tragar medicamentos orales.

7. Para mujeres en edad fértil, sexualmente activas y que no son estériles quirúrgicamente (ausencia de ovarios y/o útero): usar un método anticonceptivo adecuado (anticonceptivos orales, dispositivo anticonceptivo intrauterino, método anticonceptivo de barrera en junto con gel espermicida) durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Para pacientes masculinos que son parejas de mujeres premenopáusicas: consentimiento para usar un método anticonceptivo de barrera durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.

   7.1 Una mujer en edad fértil es cualquier mujer (independientemente de su orientación sexual, que se haya sometido a una ligadura de trompas o que permanezca célibe por elección) que cumpla con los siguientes criterios:

   • No se ha sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral; o
   • No ha sido posmenopáusica natural durante al menos 12 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento en los 12 meses consecutivos anteriores).

8. Los pacientes que se han sometido a una cirugía reciente por un tumor recurrente o progresivo son elegibles siempre que:

   8.1 La cirugía debe haber confirmado la recurrencia.

   8.2 Debe haber transcurrido un mínimo de 28 días desde el día de la cirugía para ingresar al estudio. Para la biopsia con aguja gruesa o con aguja, debe haber transcurrido un mínimo de 7 días antes del ingreso al estudio.

   8.3 El sitio de la craneotomía o de la biopsia intracraneal debe estar adecuadamente curado y libre de drenaje o celulitis, y la craneoplastia subyacente debe aparecer intacta en el momento de la aleatorización.

9. Los pacientes deben haberse recuperado (Criterios de terminología común para eventos adversos CTCAE versión 6] Grado ≤1) de los efectos agudos de la quimioterapia excepto por alopecia residual o neuropatía periférica de Grado 2 antes de la aleatorización. Los tiempos mínimos de terapias anteriores incluyen:

   9.1 Transcurridos más de o igual a 28 días desde la administración de cualquier agente en investigación.

   9.2 Transcurridos más de o igual a 28 días desde la administración de cualquier agente citotóxico anterior, excepto ≥ 42 días de nitrosoureas. NOTA: Se permite el tratamiento previo con Novo-TTF en el momento del diagnóstico inicial, pero debe suspenderse antes de ingresar al estudio.

10. Los GBM de los pacientes del estudio deben tener amplificación del gen EGFR, que se detectará mediante qPCR a partir de tejido tumoral resecado.
11. Los GBM de los pacientes del estudio deben tener niveles bajos de HB-EGF y TGF-alfa detectados por ELISA realizado en tejido congelado del tumor resecado.
12. Se permite el uso previo de bevacizumab, sin embargo, el paciente debe dejar de tomar este medicamento durante 180 días.

13. Los pacientes deben tener una función adecuada de los órganos y la médula según lo definido por los siguientes criterios:

    • RAN ≥1,5 × 109/L
    • Plaquetas ≥100 × 109/L
    • Hemoglobina ≥8 g/dL
    • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× ULN Se permiten pacientes con síndrome de Gilbert con una bilirrubina total ≤2,0 veces ULN y bilirrubina directa dentro de los límites normales.

ALT y AST ≤3 × LSN

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento previo con un inhibidor de EGFR o JAK.
2. Es posible que los sujetos no estén recibiendo ningún otro agente en investigación para el tratamiento del cáncer en estudio.
3. Pacientes que no pueden someterse a resonancias magnéticas cerebrales con contraste de gadolinio intravenoso.
4. Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a Tofacitinib
5. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que, en opinión del investigador, limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
6. Los sujetos no deben estar embarazadas ni amamantando debido al potencial de anomalías congénitas y el potencial de este régimen para dañar a los lactantes.
7. Historial previo de crisis hipertensiva, encefalopatía hipertensiva o hipertensión inadecuadamente controlada (definida como presión arterial sistólica > 150 mmHg y/o presión arterial diastólica > 100 mmHg mientras toma medicación antihipertensiva).
8. Náuseas y vómitos refractarios, enfermedades gastrointestinales crónicas, incapacidad para tragar el producto formulado o resección gastrointestinal significativa previa que impediría la absorción adecuada de los medicamentos del ensayo.
9. Antecedentes de otra neoplasia maligna en los 3 años previos, con un intervalo libre de enfermedad < 3 años. Los pacientes con antecedentes de cáncer in situ o cáncer de piel de células basales o escamosas son elegibles.
10. Uso concurrente de Bevacizumab.