Tofacytynib u pacjentów z nawracającym GBM

Kryteria przyjęcia:

1. Histologicznie potwierdzony GBM (MGMT niemetylowany, IDH typu dzikiego) przy pierwszym nawrocie po równoczesnej chemioradioterapii. Pacjenci ze wstępną diagnozą glejaka o niższym stopniu złośliwości kwalifikują się, jeśli późniejsza biopsja wykazała, że ​​postępujący guz to GBM.
2. Obrazowe potwierdzenie progresji lub odrostu pierwszego guza zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w neuroonkologii (RANO). Musi upłynąć co najmniej 12 tygodni od zakończenia radioterapii do włączenia do badania, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia zmian w MRI związanych z martwicą popromienną, które mogłyby zostać błędnie zdiagnozowane jako progresja choroby, chyba że poza polem napromieniania pojawiła się nowa zmiana lub nie ma jednoznacznych dowodów na żywy guz w badaniu histopatologicznym.
3. Stan sprawności Karnofsky'ego (KPS) ≥ 60%.
4. Pacjenci muszą być chętni i zdolni do wyrażenia pisemnej świadomej zgody i przestrzegania protokołu badania, zgodnie z oceną badacza.
5. Wiek ≥ 18 lat.
6. Pacjenci muszą mieć możliwość połykania leków doustnych.

7. Dla kobiet w wieku rozrodczym, które są aktywne seksualnie i które nie są sterylne chirurgicznie (brak jajników i (lub) macicy): stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji (doustne środki antykoncepcyjne, wkładka antykoncepcyjna wewnątrzmaciczna, mechaniczna metoda antykoncepcji w w połączeniu z galaretką plemnikobójczą) w okresie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Dla pacjentów płci męskiej będących partnerami kobiet przed menopauzą: zgoda na stosowanie mechanicznej metody antykoncepcji w okresie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

   7.1 Kobieta w wieku rozrodczym to każda kobieta (niezależnie od orientacji seksualnej, która przeszła podwiązanie jajowodów lub pozostaje w celibacie z wyboru), która spełnia następujące kryteria:

   • Nie została poddana histerektomii ani obustronnemu wycięciu jajników; lub
   • Nie była naturalnie po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy (tj. miała miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu poprzedzających 12 kolejnych miesięcy).

8. Pacjenci, którzy niedawno przeszli operację z powodu wznowy lub progresji nowotworu, kwalifikują się pod warunkiem, że:

   8.1 Operacja musiała potwierdzić nawrót.

   8.2 Aby móc przystąpić do badania, od dnia operacji musi upłynąć co najmniej 28 dni. W przypadku biopsji gruboigłowej lub igłowej przed włączeniem do badania musi upłynąć co najmniej 7 dni.

   8.3 Miejsce kraniotomii lub biopsji wewnątrzczaszkowej musi być odpowiednio wygojone i wolne od drenażu lub zapalenia tkanki łącznej, a leżąca pod nią kranioplastyka musi wyglądać na nienaruszoną w momencie randomizacji.

9. Przed randomizacją pacjenci musieli wyzdrowieć (Common Terminology Criteria for Adverse Events CTCAE wersja 6] stopień ≤1) po ostrych skutkach chemioterapii, z wyjątkiem resztkowego łysienia lub neuropatii obwodowej stopnia 2. Minimalne czasy z poprzednich terapii obejmują:

   9.1 Od podania jakiegokolwiek środka badawczego upłynęło co najmniej 28 dni.

   9.2 Upłynęło co najmniej 28 dni od podania jakichkolwiek wcześniejszych leków cytotoksycznych, z wyjątkiem ≥ 42 dni od podania nitrozomocznika. UWAGA: Wcześniejsze leczenie terapią Novo-TTF jest dozwolone przy wstępnej diagnozie, ale należy je przerwać przed włączeniem do badania.

10. GBM badanych pacjentów musi mieć amplifikację genu EGFR, która zostanie wykryta metodą qPCR z wyciętej tkanki guza.
11. GBM badanych pacjentów musi mieć niski poziom HB-EGF i TGF-alfa wykryty testem ELISA wykonanym na zamrożonej tkance z wyciętego guza.
12. Dozwolone jest wcześniejsze zastosowanie bewacyzumabu, jednak pacjent musi odstawić ten lek na 180 dni.

13. Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność narządów i szpiku, zgodnie z następującymi kryteriami:

    • ANC ≥1,5 × 109/l
    • Płytki krwi ≥100 × 109/l
    • Hemoglobina ≥8 g/dl
    • Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× GGN Pacjenci z zespołem Gilberta ze stężeniem bilirubiny całkowitej ≤2,0 razy GGN i stężeniem bilirubiny bezpośredniej w granicach normy są dopuszczone.

AlAT i AspAT ≤3 × GGN

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze leczenie inhibitorem EGFR lub JAK.
2. Pacjenci mogą nie otrzymywać żadnych innych środków badawczych do leczenia badanego raka.
3. Pacjenci, u których nie można wykonać rezonansu magnetycznego mózgu z dożylnym kontrastem gadolinowym.
4. Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do tofacytynibu
5. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które w opinii badacza ograniczają zgodność z wymaganiami badania.
6. Uczestnikom nie wolno być w ciąży ani karmić piersią ze względu na możliwość wystąpienia wad wrodzonych i potencjalnego szkodliwego wpływu tego schematu na karmione niemowlęta.
7. Przełom nadciśnieniowy w wywiadzie, encefalopatia nadciśnieniowa lub niedostatecznie kontrolowane nadciśnienie (określane jako skurczowe ciśnienie krwi > 150 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 100 mmHg podczas przyjmowania leków przeciwnadciśnieniowych).
8. Nudności i wymioty oporne na leczenie, przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe, niezdolność do połknięcia przygotowanego produktu lub wcześniejsza znaczna resekcja przewodu pokarmowego, która uniemożliwiłaby odpowiednie wchłanianie badanych leków.
9. Historia innego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 3 lat, z przerwą wolną od choroby < 3 lata. Kwalifikują się pacjenci z wcześniejszym rakiem in situ lub rakiem podstawnokomórkowym lub płaskonabłonkowym skóry.
10. Jednoczesne stosowanie bewacyzumabu.