Tofacitinib bei rezidivierenden GBM-Patienten

Einschlusskriterien:

1. Histologisch gesichertes GBM (MGMT unmethyliert, IDH-Wildtyp) beim ersten Rezidiv nach gleichzeitiger Radiochemotherapie. Patienten mit einer anfänglichen Diagnose eines Glioms niedrigeren Grades sind geeignet, wenn eine anschließende Biopsie den fortschreitenden Tumor als GBM bestimmt.
2. Bildgebende Bestätigung der ersten Tumorprogression oder des erneuten Wachstums gemäß den Kriterien der Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO). Vom Abschluss der Strahlentherapie bis zum Eintritt in die Studie müssen mindestens 12 Wochen vergangen sein, um das Potenzial für MRT-Veränderungen im Zusammenhang mit Strahlennekrose zu minimieren, die als Fortschreiten der Krankheit fehldiagnostiziert werden könnten, es sei denn, es gibt eine neue Läsion außerhalb des Bestrahlungsfelds oder eindeutige Beweise dafür lebensfähiger Tumor bei histopathologischer Probenahme.
3. Karnofsky-Leistungsstatus (KPS) ≥ 60 %.
4. Die Patienten müssen willens und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben und das Studienprotokoll nach Beurteilung des Prüfarztes einzuhalten.
5. Alter ≥ 18 Jahre.
6. Die Patienten müssen in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken.

7. Für Frauen im gebärfähigen Alter, die sexuell aktiv und nicht chirurgisch steril sind (fehlende Eierstöcke und/oder Gebärmutter): Anwendung einer angemessenen Verhütungsmethode (orale Kontrazeptiva, Intrauterinpessar, Barrieremethode zur Empfängnisverhütung in in Verbindung mit Spermizidgel) während der Behandlungsdauer und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Für männliche Patienten, die Partner von prämenopausalen Frauen sind: Zustimmung zur Anwendung einer Barrieremethode zur Empfängnisverhütung während des Behandlungszeitraums und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.

   7.1 Eine Frau im gebärfähigen Alter ist jede Frau (unabhängig von ihrer sexuellen Orientierung, die sich einer Eileiterunterbindung unterzogen hat oder freiwillig zölibatär bleibt), die die folgenden Kriterien erfüllt:

   • Hat sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen; oder
   • Hat seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten keine natürliche Postmenopause gehabt (d. h. hatte zu irgendeinem Zeitpunkt in den vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monaten eine Menstruation).

8. Patienten, die sich kürzlich einer Operation wegen eines rezidivierenden oder fortschreitenden Tumors unterzogen haben, sind förderfähig, sofern:

   8.1 Der chirurgische Eingriff muss das Rezidiv bestätigt haben.

   8.2 Vom Tag der Operation bis zum Studieneintritt müssen mindestens 28 Tage vergangen sein. Für Stanz- oder Nadelbiopsien müssen vor Studieneintritt mindestens 7 Tage vergangen sein.

   8.3 Die Kraniotomie- oder intrakranielle Biopsiestelle muss ausreichend verheilt und frei von Drainage oder Zellulitis sein, und die zugrunde liegende Kranioplastik muss zum Zeitpunkt der Randomisierung intakt erscheinen.

9. Die Patienten müssen sich vor der Randomisierung von den akuten Wirkungen der Chemotherapie erholt haben (Common Terminology Criteria for Adverse Events CTCAE Version 6] Grad ≤1), mit Ausnahme von Restalopezie oder peripherer Neuropathie Grad 2. Zu den Mindestzeiten aus vorangegangenen Therapien gehören:

   9.1 Mehr als oder gleich 28 Tage, die seit der Verabreichung eines Prüfmittels vergangen sind.

   9.2 Mehr als oder gleich 28 Tage sind seit der Verabreichung eines vorherigen zytotoxischen Mittels vergangen, mit Ausnahme von ≥ 42 Tagen von Nitrosoharnstoffen. HINWEIS: Eine vorherige Behandlung mit der Novo-TTF-Therapie ist bei der Erstdiagnose zulässig, muss jedoch vor Studieneintritt abgebrochen werden.

10. GBMs der Studienpatienten müssen eine EGFR-Genamplifikation aufweisen, die durch qPCR aus reseziertem Tumorgewebe nachgewiesen wird.
11. GBMs der Studienpatienten müssen niedrige HB-EGF- und TGF-alpha-Spiegel aufweisen, die durch ELISA nachgewiesen wurden, der an gefrorenem Gewebe aus reseziertem Tumor durchgeführt wurde.
12. Die vorherige Anwendung von Bevacizumab ist erlaubt, der Patient muss dieses Medikament jedoch 180 Tage lang absetzen.

13. Die Patienten müssen eine angemessene Organ- und Markfunktion haben, wie durch die folgenden Kriterien definiert:

    • ANC ≥1,5 × 109/l
    • Blutplättchen ≥100 × 109/l
    • Hämoglobin ≥8 g/dl
    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN Patienten mit Gilbert-Syndrom mit einem Gesamtbilirubin von ≤ 2,0 × ULN und direktem Bilirubin innerhalb normaler Grenzen sind zulässig.

ALT und AST ≤3 × ULN

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Behandlung mit einem EGFR- oder JAK-Inhibitor.
2. Die Probanden dürfen keine anderen Prüfpräparate zur Behandlung des untersuchten Krebses erhalten.
3. Patienten, die sich keiner MRT-Untersuchung des Gehirns mit Gadolinium-Kontrast intravenös unterziehen können.
4. Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Tofacitinib zurückzuführen sind
5. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
6. Die Probanden dürfen aufgrund der Möglichkeit angeborener Anomalien und der Möglichkeit, stillende Säuglinge zu schädigen, nicht schwanger sein oder stillen.
7. Vorgeschichte einer hypertensiven Krise, hypertensiven Enzephalopathie oder unzureichend kontrollierter Hypertonie (definiert als systolischer Blutdruck > 150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg unter blutdrucksenkender Medikation).
8. Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen, Unfähigkeit, das formulierte Produkt zu schlucken, oder vorherige signifikante Magen-Darm-Resektion, die eine angemessene Absorption der Studienmedikamente ausschließen würde.
9. Vorgeschichte einer anderen Malignität in den letzten 3 Jahren mit einem krankheitsfreien Intervall von < 3 Jahren. Patienten mit Vorgeschichte von In-situ-Krebs oder Basal- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut sind förderfähig.
10. Gleichzeitige Anwendung von Bevacizumab.