Tofacitinibe em pacientes com GBM recorrente

Critério de inclusão:

1. GBM confirmado histologicamente (MGMT não metilado, IDH tipo selvagem) na primeira recorrência após quimiorradioterapia concomitante. Pacientes com diagnóstico inicial de glioma de baixo grau são elegíveis se uma biópsia subsequente determinar que o tumor progressivo é GBM.
2. Confirmação por imagem da primeira progressão ou novo crescimento do tumor, conforme definido pelos critérios de avaliação de resposta em neuro-oncologia (RANO). Um mínimo de 12 semanas deve ter decorrido desde a conclusão da radioterapia até a entrada no estudo para minimizar o potencial de alterações na RM relacionadas à necrose por radiação que podem ser diagnosticadas erroneamente como progressão da doença, a menos que haja uma nova lesão fora do campo de radiação ou evidência inequívoca de tumor viável na amostragem histopatológica.
3. Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 60%.
4. Os pacientes devem estar dispostos e aptos a fornecer consentimento informado por escrito e a cumprir o protocolo do estudo conforme julgado pelo investigador.
5. Idade ≥ 18 anos.
6. Os pacientes devem ser capazes de engolir medicamentos orais.

7. Para mulheres em idade fértil, sexualmente ativas e não cirurgicamente estéreis (ausência de ovários e/ou útero): usar um método contraceptivo adequado (contraceptivos orais, dispositivo intrauterino, método contraceptivo de barreira em juntamente com geleia espermicida) durante o período de tratamento e por pelo menos 6 meses após a última dose do medicamento do estudo. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente. Para pacientes do sexo masculino que são parceiros de mulheres na pré-menopausa: concordância em usar um método contraceptivo de barreira durante o período de tratamento e por pelo menos 6 meses após a última dose do medicamento do estudo.

   7.1 Uma mulher com potencial para engravidar é qualquer mulher (independentemente da orientação sexual, de ter feito uma laqueadura ou de permanecer celibatária por opção) que atenda aos seguintes critérios:

   • Não foi submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou
   • Não esteve naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 12 meses consecutivos anteriores).

8. Pacientes que foram submetidos a cirurgia recente para tumor recorrente ou progressivo são elegíveis, desde que:

   8.1 A cirurgia deve ter confirmado a recorrência.

   8.2 Um mínimo de 28 dias deve ter decorrido desde o dia da cirurgia até a entrada no estudo. Para biópsia de núcleo ou agulha, um mínimo de 7 dias deve ter decorrido antes da entrada no estudo.

   8.3 O local da craniotomia ou biópsia intracraniana deve estar adequadamente cicatrizado e livre de drenagem ou celulite, e a cranioplastia subjacente deve parecer intacta no momento da randomização.

9. Os pacientes devem ter recuperado (Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos CTCAE versão 6] Grau ≤1) dos efeitos agudos da quimioterapia, exceto para alopecia residual ou neuropatia periférica de Grau 2 antes da randomização. Os tempos mínimos de terapias anteriores incluem:

   9.1 Tempo maior ou igual a 28 dias desde a administração de qualquer agente experimental.

   9.2 Maior ou igual a 28 dias decorridos desde a administração de quaisquer agentes citotóxicos anteriores, exceto ≥ 42 dias de nitrosouréias. NOTA: O tratamento prévio com a terapia Novo-TTF é permitido no diagnóstico inicial, mas deve ser descontinuado antes da entrada no estudo.

10. Os GBMs dos pacientes do estudo devem ter amplificação do gene EGFR, que será detectado por qPCR do tecido tumoral ressecado.
11. GBMs dos pacientes do estudo devem ter baixos níveis de HB-EGF e TGF-alfa detectados por ELISA feito em tecido congelado de tumor ressecado.
12. O uso prévio de bevacizumabe é permitido, porém o paciente deve ficar sem essa medicação por 180 dias.

13. Os pacientes devem ter função adequada de órgão e medula, conforme definido pelos seguintes critérios:

    • ANC ≥1,5 × 109/L
    • Plaquetas ≥100 × 109/L
    • Hemoglobina ≥8 g/dL
    • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN Pacientes com síndrome de Gilbert com bilirrubina total ≤2,0 vezes o LSN e bilirrubina direta dentro dos limites normais são permitidos.

ALT e AST ≤3 × LSN

Critério de exclusão:

1. Tratamento prévio com um inibidor de EGFR ou JAK.
2. Os indivíduos não podem estar recebendo nenhum outro agente experimental para o tratamento do câncer em estudo.
3. Pacientes incapazes de se submeter a exames de ressonância magnética cerebral com contraste de gadolínio IV.
4. Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao Tofacitinibe
5. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que, na opinião do investigador, limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
6. Os indivíduos não devem estar grávidas ou amamentando devido ao potencial de anormalidades congênitas e ao potencial deste regime de prejudicar lactentes.
7. História prévia de crise hipertensiva, encefalopatia hipertensiva ou hipertensão inadequadamente controlada (definida como pressão arterial sistólica > 150 mmHg e/ou pressão arterial diastólica > 100 mmHg durante o uso de medicação anti-hipertensiva).
8. Náuseas e vômitos refratários, doenças gastrointestinais crônicas, incapacidade de engolir o produto formulado ou ressecção gastrointestinal significativa anterior que impeça a absorção adequada dos medicamentos em estudo.
9. História de outra neoplasia maligna nos últimos 3 anos, com intervalo livre de doença < 3 anos. Pacientes com história prévia de câncer in situ ou câncer de pele basocelular ou escamoso são elegíveis.
10. Uso concomitante de Bevacizumabe.