Tofacitinib u pacientů s recidivující GBM

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky potvrzená GBM (MGMT nemetylovaná, IDH divokého typu) při první recidivě po souběžné chemoradioterapii. Pacienti s počáteční diagnózou gliomu nižšího stupně jsou způsobilí, pokud následná biopsie určila progresivní nádor jako GBM.
2. Zobrazovací potvrzení první progrese nebo opětovného růstu nádoru, jak je definováno kritérii hodnocení odpovědi v neuro-onkologii (RANO). Od dokončení radioterapie do vstupu do studie musí uplynout minimálně 12 týdnů, aby se minimalizovala možnost změn MRI souvisejících s radiační nekrózou, která by mohla být chybně diagnostikována jako progrese onemocnění, pokud se neobjeví nová léze mimo radiační pole nebo jednoznačný důkaz životaschopný nádor při histopatologickém odběru vzorků.
3. Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 60 %.
4. Pacienti musí být ochotni a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas a dodržovat protokol studie podle posouzení zkoušejícího.
5. Věk ≥ 18 let.
6. Pacienti musí být schopni polykat perorální léky.

7. U žen ve fertilním věku, které jsou sexuálně aktivní a které nejsou chirurgicky sterilní (absence vaječníků a/nebo dělohy): používat vhodnou metodu antikoncepce (perorální antikoncepce, intrauterinní antikoncepční tělísko, bariérová metoda antikoncepce v ve spojení se spermicidním želé) během období léčby a alespoň 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Pro pacienty mužského pohlaví, kteří jsou partnery premenopauzálních žen: souhlas s používáním bariérové ​​metody antikoncepce během období léčby a po dobu alespoň 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku.

   7.1 Žena ve fertilním věku je každá žena (bez ohledu na sexuální orientaci, která podstoupila podvázání vejcovodů nebo setrvává v celibátu dle volby), která splňuje následující kritéria:

   • neprodělala hysterektomii ani bilaterální ooforektomii; nebo
   • Nebyla přirozeně postmenopauzální alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících).

8. Pacienti, kteří nedávno podstoupili operaci pro recidivující nebo progresivní nádor, jsou způsobilí za předpokladu, že:

   8.1 Operace musí potvrdit recidivu.

   8.2 Ode dne operace do vstupu do studie musí uplynout minimálně 28 dní. U biopsie jádra nebo jehly musí před vstupem do studie uplynout minimálně 7 dní.

   8.3 Místo kraniotomie nebo intrakraniální biopsie musí být adekvátně zhojené a bez drenáže nebo celulitidy a základní kranioplastika se musí v době randomizace jevit jako intaktní.

9. Pacienti se musí před randomizací zotavit (společná terminologická kritéria pro nežádoucí příhody CTCAE verze 6] stupeň ≤1) z akutních účinků chemoterapie s výjimkou reziduální alopecie nebo periferní neuropatie 2. stupně. Minimální časy z předchozích terapií zahrnují:

   9.1 Od podání jakékoli zkoumané látky uplynulo 28 dní nebo více.

   9.2 Od podání jakýchkoliv předchozích cytotoxických látek uplynulo 28 dní nebo více, s výjimkou ≥ 42 dní u nitrosomočovin. POZNÁMKA: Předchozí léčba terapií Novo-TTF je povolena při počáteční diagnóze, ale musí být přerušena před vstupem do studie.

10. GBM pacientů ve studii musí mít amplifikaci genu EGFR, která bude detekována pomocí qPCR z resekované nádorové tkáně.
11. GBM pacientů ve studii musí mít nízké hladiny HB-EGF a TGF-alfa detekované testem ELISA provedeným na zmrazené tkáni z resekovaného nádoru.
12. Předchozí použití bevacizumabu je povoleno, ale pacient musí být mimo tento lék po dobu 180 dnů.

13. Pacienti musí mít adekvátní funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno podle následujících kritérií:

    • ANC ≥1,5 × 109/L
    • Krevní destičky ≥100 × 109/l
    • Hemoglobin ≥8 g/dl
    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN Pacienti s Gilbertovým syndromem s celkovým bilirubinem ≤ 2,0 násobkem ULN a přímým bilirubinem v normálních mezích jsou povoleni.

ALT a AST ≤ 3 × ULN

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí léčba inhibitorem EGFR nebo JAK.
2. Subjekty nemusí dostávat žádná další zkoumaná činidla pro léčbu studované rakoviny.
3. Pacienti, kteří nejsou schopni podstoupit vyšetření mozku MRI s IV kontrastem gadolinia.
4. Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako tofacitinib
5. Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by podle názoru zkoušejícího omezovaly shodu s požadavky studie.
6. Subjekty nesmějí být těhotné nebo kojící kvůli možnosti vrozených abnormalit a potenciálu tohoto režimu poškodit kojené děti.
7. Předchozí anamnéza hypertenzní krize, hypertenzní encefalopatie nebo nedostatečně kontrolované hypertenze (definované jako systolický krevní tlak > 150 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak > 100 mmHg během antihypertenzní léčby).
8. Refrakterní nauzea a zvracení, chronická gastrointestinální onemocnění, neschopnost spolknout formulovaný přípravek nebo předchozí významná gastrointestinální resekce, která by bránila adekvátní absorpci zkoušených léků.
9. Anamnéza jiné malignity v předchozích 3 letech, s intervalem bez onemocnění < 3 roky. Pacienti s předchozí anamnézou rakoviny in situ nebo bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže jsou způsobilí.
10. Současné užívání bevacizumabu.