Tofacitinib bij recidiverende GBM-patiënten

Inclusiecriteria:

1. Histologisch bevestigd GBM (MGMT ongemethyleerd, IDH wildtype) bij eerste recidief na gelijktijdige chemoradiotherapie. Patiënten met een initiële diagnose van een glioom van lagere graad komen in aanmerking als een volgende biopsie vaststelt dat de progressieve tumor GBM is.
2. Beeldvormingsbevestiging van de eerste tumorprogressie of hergroei zoals gedefinieerd door de Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO)-criteria. Er moeten minimaal 12 weken zijn verstreken vanaf de voltooiing van de radiotherapie tot aan het begin van de studie om de kans op MRI-veranderingen in verband met stralingsnecrose, die ten onrechte kan worden gediagnosticeerd als progressie van de ziekte, tot een minimum te beperken, tenzij er een nieuwe laesie buiten het stralingsveld is of ondubbelzinnig bewijs van levensvatbare tumor op histopathologische bemonstering.
3. Karnofsky-prestatiestatus (KPS) ≥ 60%.
4. Patiënten moeten bereid en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en zich te houden aan het onderzoeksprotocol zoals beoordeeld door de onderzoeker.
5. Leeftijd ≥ 18 jaar.
6. Patiënten moeten orale medicatie kunnen slikken.

7. Voor vrouwen die zwanger kunnen worden, seksueel actief zijn en niet chirurgisch onvruchtbaar zijn (afwezigheid van eierstokken en/of baarmoeder): om een ​​adequate anticonceptiemethode te gebruiken (orale anticonceptiva, intra-uterien anticonceptiemiddel, barrièremethode voor anticonceptie bij in combinatie met zaaddodende gelei) tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen. Voor mannelijke patiënten die partners zijn van premenopauzale vrouwen: akkoord om een ​​barrièremethode van anticonceptie te gebruiken tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

   7.1 Een vrouw in de vruchtbare leeftijd is elke vrouw (ongeacht seksuele geaardheid, die een afbinding van de eileiders heeft ondergaan of vrijwillig celibatair blijft) die aan de volgende criteria voldoet:

   • Heeft geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie ondergaan; of
   • Is gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal geweest (d.w.z. heeft op enig moment menstruatie gehad in de voorgaande 12 opeenvolgende maanden).

8. Patiënten die recent een operatie hebben ondergaan voor terugkerende of progressieve tumoren komen in aanmerking op voorwaarde dat:

   8.1 Chirurgie moet het recidief hebben bevestigd.

   8.2 Er moeten minimaal 28 dagen zijn verstreken vanaf de dag van de operatie tot aan het begin van de studie. Voor kern- of naaldbiopsie moeten minimaal 7 dagen zijn verstreken voordat de studie wordt gestart.

   8.3 Craniotomie of intracraniale biopsieplaats moet voldoende genezen zijn en vrij van drainage of cellulitis, en de onderliggende cranioplastie moet intact lijken op het moment van randomisatie.

9. Patiënten moeten voorafgaand aan randomisatie hersteld zijn (Common Terminology Criteria for Adverse Events CTCAE versie 6] Graad ≤1) van de acute effecten van chemotherapie, met uitzondering van resterende alopecia of graad 2 perifere neuropathie. Minimale tijden van eerdere therapieën zijn onder meer:

   9.1 Er zijn meer dan of gelijk aan 28 dagen verstreken vanaf de toediening van een onderzoeksmiddel.

   9.2 Er zijn meer dan of gelijk aan 28 dagen verstreken na de toediening van eerdere cytotoxische middelen, behalve ≥ 42 dagen na nitrosourea. OPMERKING: Voorafgaande behandeling met Novo-TTF-therapie is toegestaan ​​bij de initiële diagnose, maar moet worden stopgezet voordat het onderzoek wordt gestart.

10. GBM's van de studiepatiënten moeten EGFR-genamplificatie hebben, die zal worden gedetecteerd door qPCR uit gereseceerd tumorweefsel.
11. GBM's van de studiepatiënten moeten lage niveaus van HB-EGF en TGF-alfa hebben, gedetecteerd door ELISA uitgevoerd op bevroren weefsel van gereseceerde tumor.
12. Voorafgaand gebruik van bevacizumab is toegestaan, maar de patiënt moet gedurende 180 dagen van dit medicijn af zijn.

13. Patiënten moeten een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals gedefinieerd door de volgende criteria:

    • ANC ≥1,5 × 109/L
    • Bloedplaatjes ≥100 × 109/L
    • Hemoglobine ≥8 g/dL
    • Totaal bilirubine ≤ 1,5 × ULN Patiënten met het syndroom van Gilbert met een totaal bilirubine ≤ 2,0 maal ULN en directe bilirubine binnen normale grenzen zijn toegestaan.

ALAT en ASAT ≤3 × ULN

Uitsluitingscriteria:

1. Voorafgaande behandeling met een EGFR- of JAK-remmer.
2. Proefpersonen krijgen mogelijk geen andere onderzoeksagentia voor de behandeling van de onderzochte kanker.
3. Patiënten die geen hersen-MRI-scans kunnen ondergaan met IV gadoliniumcontrast.
4. Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als tofacitinib
5. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die, naar de mening van de onderzoeker, de naleving van de onderzoeksvereisten zouden beperken.
6. Proefpersonen mogen niet zwanger zijn of borstvoeding geven vanwege de mogelijkheid van aangeboren afwijkingen en de mogelijkheid van dit regime om zuigelingen te schaden.
7. Voorgeschiedenis van hypertensieve crisis, hypertensieve encefalopathie of onvoldoende gecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk > 150 mmHg en/of diastolische bloeddruk > 100 mmHg tijdens gebruik van antihypertensiva).
8. Weerbarstige misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale aandoeningen, onvermogen om het geformuleerde product door te slikken, of eerdere significante gastro-intestinale resectie die adequate absorptie van de proefmedicatie zou verhinderen.
9. Geschiedenis van een andere maligniteit in de voorgaande 3 jaar, met een ziektevrij interval van < 3 jaar. Patiënten met een voorgeschiedenis van in situ kanker of basale of plaveiselcelkanker komen in aanmerking.
10. Gelijktijdig gebruik van Bevacizumab.