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Inversion de la dépression respiratoire induite par les opioïdes avec des antagonistes des opioïdes (ROAR)

28 juillet 2026 mis à jour par: Albert Dahan, Leiden University Medical Center

Inversion de la dépression respiratoire induite par les opioïdes avec des antagonistes des opioïdes - une étude chez des individus naïfs aux opioïdes et des utilisateurs chroniques d'opioïdes dans des conditions réelles

Dans cette étude de modélisation pharmacocinétique/pharmacodynamique, nous déterminerons la capacité de la naloxone intranasale et intramusculaire à inverser la dépression respiratoire induite par les opioïdes (fentanyl et sufentanil) chez des volontaires sains et des utilisateurs chroniques d'opioïdes afin de développer des recommandations posologiques en cas de dépression respiratoire induite par les opioïdes d'un surdosage d'opioïdes dans la pratique clinique et dans le surdosage extra-hospitalier.

Aperçu de l'étude

Statut

Résilié

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Objectif principal:

Décrire la pharmacocinétique et la pharmacodynamique du fentanyl et du sufentanil intraveineux sous ventilation et de la naloxone intranasale et intramusculaire dans sa capacité à inverser la dépression respiratoire (les paramètres importants du modèle incluent C50, une mesure de la puissance et t½ke0). Les résultats de ces études nous permettront de réaliser des études de simulation visant à optimiser les schémas posologiques de la naloxone intranasale et intramusculaire chez les personnes ayant fait une surdose d'opioïdes puissants, avec une dépression respiratoire allant de modérée à sévère.

Objectifs secondaires :

Décrire la pharmacocinétique et la pharmacodynamique du fentanyl et du sufentanil intraveineux sur le diamètre de la pupille et la naloxone intranasale et intramusculaire dans sa capacité à inverser le myosis (les paramètres importants du modèle incluent C50, une mesure de la puissance et t½ke0). Les résultats de ces études permettront de comparer les effets ventilatoires et pupillaires des opioïdes et de la naloxone.

Étudier le design:

Il s'agit d'une étude ouverte, randomisée (IM versus IN naloxone), croisée dans une population mixte.

Population étudiée :

Nous étudierons 12 individus sains des deux sexes âgés de 18 à 55 ans et 12 individus consommateurs chroniques d'opioïdes (> 60 équivalents morphiniques oraux quotidiens ; 18-55 ans).

Intervention:

Étude 1 : Infusion de fentanyl et de sufentanil à faible dose tout en mesurant la ventilation minute et le diamètre de la pupille. Lorsque la ventilation a chuté de 40 à 60 % (saturation > 85 %), de la naloxone intranasale (IN, 4 mg) sera administrée à intervalles de 30 min. A la fin de chaque expérience, 0,4 mg de naloxone seront administrés par voie intraveineuse pour déterminer son effet sur la ventilation et permettre le calcul de la biodisponibilité intranasale de la naloxone.

Étude 2 : Perfusion de fentanyl et de sufentanil à faible dose tout en mesurant la ventilation minute et le diamètre de la pupille. Lorsque la ventilation a chuté de 40 à 60 % (saturation > 85 %), une administration intramusculaire (IM, 2 mg) sera administrée à intervalles de 30 minutes. A la fin de chaque expérience, 0,4 mg de naloxone seront administrés par voie intraveineuse pour déterminer son effet sur la ventilation et permettre le calcul de la biodisponibilité intramusculaire de la naloxone. A intervalles réguliers, du sang sera prélevé pour mesurer la concentration du médicament ; à intervalles réguliers, le diamètre de la pupille sera mesuré.

Principaux paramètres d'étude :

La mesure principale de l'étude est la ventilation minute. Avec la concentration plasmatique de l'opioïde et de la naloxone), la ventilation est entrée dans le modèle PKPD pour obtenir des paramètres de modèle significatifs tels que C50 et t½ke0, des mesures de puissance et la vitesse d'apparition/décalage de l'effet, respectivement. Voir l'analyse des données ci-dessous.

La mesure secondaire de l'étude est le diamètre de la pupille. Avec la concentration plasmatique de l'opioïde et de la naloxone), le diamètre de la pupille est entré dans le modèle PKPD pour obtenir des paramètres de modèle significatifs tels que C50 et t½ke0, des mesures de puissance et la vitesse d'apparition/décalage de l'effet, respectivement. Voir l'analyse des données ci-dessous. Nature et ampleur du fardeau et des risques associés à la participation, aux avantages et à l'appartenance au groupe :

Dans cette étude de modélisation pharmacocinétique-pharmacodynamique, l'effet de la naloxone intramusculaire et intranasale est étudié lors de la perfusion de deux opioïdes, le fentanyl et le sufentanil, dans une population mixte de volontaires sains et d'utilisateurs chroniques d'opioïdes. L'analyse PK/PD fournira des informations importantes concernant les schémas posologiques de naloxone IM et IN à des doses de fentanyl et de sufentanil beaucoup plus élevées que celles que nous administrerons ici, mais cela peut représenter des doses en cas de surdosage à la fois chez les patients cliniques et les toxicomanes d'opioïdes. Les effets secondaires liés au médicament seront légers à modérés avec les effets secondaires les plus courants : nausées, vomissements, étourdissements, somnolence, sécheresse de la bouche et dépression respiratoire (dues aux opioïdes), et éventuellement de légers symptômes de sevrage de la naloxone. Les effets secondaires se dissiperont avec le temps tandis que les cas graves de nausées et de vomissements seront traités avec un antiémétique; l'apparition grave de symptômes de sevrage sera traitée avec de la clonidine.

La dépression respiratoire est le sujet de l'étude actuelle; les événements graves peuvent être traités avec de la naloxone intraveineuse. Les participants ne tireront aucun avantage de cet essai en termes de réduction de la charge de morbidité ou d'atténuation de la maladie. Les connaissances acquises grâce à l'étude sont importantes car il s'agit de la première étude à étudier systématiquement le dosage IM et IN de naloxone chez les utilisateurs chroniques d'opioïdes.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

58

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Pays-Bas
    • South Holland
      • Leiden, South Holland, Pays-Bas, 2333 ZA
        • Leiden University Medical Center

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 70 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Oui

La description

Critère d'intégration:

Volontaires en bonne santé

  1. Signé le formulaire de consentement éclairé (ICF) et capable de se conformer aux exigences de l'étude et aux restrictions qui y sont énumérées ;
  2. Sujets masculins et féminins, âgés de 18 à 70 ans inclus ;
  3. Les femmes en âge de procréer (définies comme toutes les femmes qui ne sont pas chirurgicalement stériles ou ménopausées depuis au moins 1 an avant le consentement éclairé) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif avant l'inscription et doivent accepter d'utiliser un moyen de contraception médicalement acceptable depuis le dépistage jusqu'au au moins 1 mois après la dernière dose du médicament à l'étude ;
  4. Indice de masse corporelle (IMC) 18 à 30 kg/m2, inclus ;
  5. Sain tel que défini par l'investigateur, basé sur une évaluation médicale qui comprend les antécédents médicaux et chirurgicaux du sujet, l'examen physique, les signes vitaux, la chimie de laboratoire : débit de filtration glomérulaire estimé> 60 mL/min tel qu'estimé par l'équation CKD-EPI et AST ou taux d'ALT < 3,0 fois la limite supérieure de la normale lors du dépistage et tests sérologiques négatifs pour le VIH, l'hépatite B aiguë ou l'hépatite C aiguë ;
  6. Aucun antécédent de trouble lié à l'utilisation de substances;

Utilisateurs chroniques d'opioïdes

  1. Signé le formulaire de consentement et capable de se conformer aux exigences et restrictions qui y sont énumérées ;
  2. Hommes ou femmes âgés de 18 à 70 ans, inclusivement ;
  3. Les femmes en âge de procréer (définies comme toutes les femmes qui ne sont pas chirurgicalement stériles ou ménopausées depuis au moins 1 an avant le consentement éclairé) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif avant l'inscription et doivent accepter d'utiliser un moyen de contraception médicalement acceptable depuis le dépistage jusqu'au au moins 1 à 3 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.
  4. IMC 18 à 32 kg/m2 inclus ;
  5. Les patients tolérants aux opioïdes ont reçu des opioïdes sur ordonnance à des doses quotidiennes ≥ 60 mg d'équivalents de morphine par voie orale (voir tableau 3);
  6. Stable tel que défini par l'investigateur, basé sur une évaluation médicale qui comprend les antécédents médicaux et chirurgicaux du sujet, l'examen physique, les signes vitaux, l'ECG à 12 dérivations, l'hématologie et la chimie du sang ;

Critère d'exclusion:

Volontaires en bonne santé

  1. Répondre actuellement aux critères de diagnostic de trouble lié à l'utilisation de substances selon les critères du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux (DSM)-5 sur n'importe quelle substance ;
  2. Toute autre condition médicale active, maladie d'organe ou médicament ou traitement concomitant susceptible de compromettre la sécurité du sujet ou d'interférer avec les critères d'évaluation de l'étude ;
  3. Consommer, en moyenne, > 27 20 unités/semaine d'alcool chez les hommes et > 20 13 unités/semaine d'alcool chez les femmes (1 unité = 1 verre (250 ml) de bière, 125 ml de vin ou 25 ml de spiritueux à 40 % );
  4. Traitement antérieur ou actuel avec un agoniste opioïde, un agoniste partiel ou un traitement antagoniste dans les 30 jours précédant la première administration du médicament à l'étude ;
  5. Blessure traumatique importante, chirurgie majeure ou biopsie ouverte dans les 4 semaines précédant le consentement éclairé ;
  6. Antécédents d'idées suicidaires dans les 30 jours précédant le consentement éclairé ou antécédents de tentative de suicide dans les 6 mois précédant le consentement éclairé ;
  7. Pression artérielle systolique mesurée supérieure à 160 ou inférieure à 95 mmHg ou pression diastolique supérieure à 95 mmHg lors du dépistage ;
  8. Antécédents ou présence de réaction allergique au fentanyl, au sufentanil ou à la naloxone ;
  9. Sujets qui ont manifesté des réactions allergiques (par exemple, aliments, médicaments, réactions atopiques ou épisodes asthmatiques) qui, de l'avis de l'investigateur et du promoteur, interfèrent avec leur capacité à participer à l'essai ;
  10. Traitement avec un autre médicament expérimental dans les 3 mois précédant l'administration ou ayant participé à plus de 4 études de médicaments expérimentaux dans l'année précédant le dépistage ;
  11. Personnel du site ou sujets affiliés ou membre de la famille du personnel du site directement impliqué dans l'étude ;

Utilisateurs chroniques d'opioïdes

  1. Répondre actuellement aux critères de diagnostic d'un trouble modéré ou grave lié à l'utilisation de substances selon les critères du DSM-5 pour toute substance autre que les opioïdes, la caféine ou la nicotine ;
  2. Toute condition médicale active, maladie d'organe ou médicament ou traitement concomitant susceptible de compromettre la sécurité du sujet ou d'interférer avec les critères d'évaluation de l'étude ;
  3. Consommer, en moyenne, >27 unités/semaine d'alcool chez les hommes et >20 unités/semaine d'alcool chez les femmes (1 unité = 1 verre (250 ml) de bière, 125 ml de vin ou 25 ml de spiritueux à 40 %) ;
  4. Reçoit actuellement un traitement médicamenteux pour le traitement d'un trouble lié à l'utilisation d'opioïdes ;
  5. Blessure traumatique importante, chirurgie majeure ou biopsie ouverte dans les 4 semaines précédant le consentement éclairé ;
  6. Antécédents d'idées suicidaires dans les 30 jours précédant le consentement éclairé ou antécédents de tentative de suicide dans les 6 mois précédant le consentement éclairé ;
  7. Pression artérielle systolique mesurée supérieure à 160 ou inférieure à 95 mmHg ou pression diastolique supérieure à 95 mmHg lors du dépistage ;
  8. Antécédents ou présence de réponse allergique aux médicaments à l'étude ;
  9. Patients tolérants aux opioïdes qui ont manifesté des réactions allergiques (par exemple, aliments, médicaments, réactions atopiques ou épisodes asthmatiques) qui, de l'avis de l'investigateur et du promoteur, interfèrent avec leur capacité à participer à l'essai.
  10. Débit de filtration glomérulaire estimé < 60 mL/min, tel qu'estimé par l'équation CKD-EPI ;
  11. Anémie lors du dépistage ou don de > 250 ml de sang ou de plasma au cours des 3 derniers mois ;
  12. Tests sérologiques positifs pour le VIH, l'hépatite B aiguë ou l'hépatite C aiguë (les patients en salle d'opération avec une infection asymptomatique par l'hépatite B ou C peuvent être inscrits );
  13. Niveaux d'AST ou d'ALT > 3,0 fois la limite supérieure de la normale au moment du dépistage ;
  14. Traitement avec un autre médicament expérimental dans les 3 mois précédant l'administration ou ayant participé à plus de 4 études de médicaments expérimentaux dans l'année précédant le dépistage ;
  15. Personnel du site ou sujets affiliés ou membre de la famille du personnel du site directement impliqué dans l'étude.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Non randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation croisée
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Fentanyl intraveineux année 1
perfusion intraveineuse continue de fentanyl pour induire une dépression respiratoire de 40 à 60 %.
Médicament: Vaporisateur nasal Narcan 40 MG/ML
4 mg/0,1 ml de naloxone en spray intranasal, jusqu'à 4 doses par voie intranasale, suivies de 1 ml de chlorhydrate de naloxone à 0,4 mg/ml par voie intraveineuse
Autres noms:
  • Naloxone intranasale
Expérimental: Sufentanil intraveineux année 1
perfusion intraveineuse continue de sufentanil pour induire une dépression respiratoire de 40 à 60 %.
Médicament: Vaporisateur nasal Narcan 40 MG/ML
4 mg/0,1 ml de naloxone en spray intranasal, jusqu'à 4 doses par voie intranasale, suivies de 1 ml de chlorhydrate de naloxone à 0,4 mg/ml par voie intraveineuse
Autres noms:
  • Naloxone intranasale
Expérimental: Fentanyl intraveineux année 2
perfusion intraveineuse continue de fentanyl pour induire une dépression respiratoire de 40 à 60 %.
Médicament: Chlorhydrate de naloxone
Naloxone 0,4 mg / ml
Autres noms:
  • Naloxone IV
Médicament: Injection de nalfene hcl
NalmeFene 1 ng / ml
Autres noms:
  • NalmeFene IV
Expérimental: IV Fentanyl Année 2
Perfusion intraveineuse continue de fentanyl pour induire une dépression respiratoire de 40 à 60%.
Médicament: Chlorhydrate de naloxone
Naloxone 0,4 mg / ml
Autres noms:
  • Naloxone IV
Médicament: Injection de nalfene hcl
NalmeFene 1 ng / ml
Autres noms:
  • NalmeFene IV

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Aération minute
Délai: La ventilation minute sera mesurée jusqu'à 180 minutes après le début de la perfusion d'opioïdes
Ventilation minute (litres/minute)
La ventilation minute sera mesurée jusqu'à 180 minutes après le début de la perfusion d'opioïdes
Concentration plasmatique sufentanil / fentanyl
Délai: à 2,5,10,15,20 et 30 minutes après la perfusion d'opioïdes et après chaque administration de naloxone ou de nalmefène intranasal / intraveineux
50 échantillons de sang artériel de 2 ml
à 2,5,10,15,20 et 30 minutes après la perfusion d'opioïdes et après chaque administration de naloxone ou de nalmefène intranasal / intraveineux
Concentration plasmatique naloxone
Délai: à 2,5,10,15,20 et 30 minutes après la perfusion d'opioïdes et après chaque administration de naloxone ou de nalhefene intranasal / intraveineux
50 échantillons de sang artériel de 2 ml
à 2,5,10,15,20 et 30 minutes après la perfusion d'opioïdes et après chaque administration de naloxone ou de nalhefene intranasal / intraveineux

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Diamètre de la pupille
Délai: à 2, 5, 10, 15, 20 et 30 minutes après la perfusion d'opioïdes et après chaque administration de naloxone intranasale/intramusculaire/intraveineuse. Après l'arrêt de la perfusion toutes les 20 min. jusqu'à 6h. après le début de la perfusion d'opioïdes
Diamètre de la pupille en millimètres
à 2, 5, 10, 15, 20 et 30 minutes après la perfusion d'opioïdes et après chaque administration de naloxone intranasale/intramusculaire/intraveineuse. Après l'arrêt de la perfusion toutes les 20 min. jusqu'à 6h. après le début de la perfusion d'opioïdes

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Leiden University Medical Center

Collaborateurs

Food and Drug Administration (FDA)

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Rutger van der Schrier, MD, LUMC

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

24 juin 2022

Achèvement primaire (Réel)

23 mars 2026

Achèvement de l'étude (Réel)

23 mars 2026

Dates d'inscription aux études

Première soumission

14 avril 2022

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

14 avril 2022

Première publication (Réel)

21 avril 2022

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

29 juillet 2026

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

28 juillet 2026

Dernière vérification

1 juillet 2026

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • P21.112

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

OUI

Description du régime IPD

Données individuelles des participants qui sous-tendent les résultats rapportés dans cet article, après anonymisation (textes, tableaux, figures et annexes)

Délai de partage IPD

Immédiatement après la publication. Pas de date de fin

Critères d'accès au partage IPD

Chercheurs qui fournissent une proposition méthodologiquement valable pour atteindre les objectifs de la proposition approuvée. Les propositions doivent être dirigées vers. A. Dahan@lumc.nl

Type d'informations de prise en charge du partage d'IPD

  • PROTOCOLE D'ÉTUDE
  • SÈVE
  • ANALYTIC_CODE

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

produit fabriqué et exporté des États-Unis.

Oui

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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