IKS03 chez les patients atteints de lymphomes non hodgkiniens à cellules B avancés

Critère d'intégration:

1. Hommes ou femmes, ≥ 18 ans
2. Partie 1 : LNH à cellules B documenté (tout sous-type sauf le lymphome de Burkitt, la macroglobulinémie de Waldenström, la leucémie lymphoïde chronique) ; CD19 positif précédemment confirmé si possible

3. Partie 2 : LNH à cellules B documenté (sous-types à déterminer); CD19-positif confirmé ; les cohortes d'expansion possibles peuvent inclure :

   1. Lymphome diffus à grandes cellules B (y compris le type de cellules B du centre germinal, le type de cellules B activées)
   2. Lymphome folliculaire (y compris lymphome folliculaire de type duodénal)
   3. Lymphome à cellules du manteau
   4. Lymphomes à cellules B non spécifiés
4. Si le sous-type de LNH à cellules B susceptible d'avoir une atteinte de la moelle osseuse doit être prêt à subir une biopsie de la moelle osseuse en cas de réponse complète pendant l'étude pour confirmer la réponse
5. LNH en rechute, réfractaire ou intolérant au(x) traitement(s) existant(s) avec un potentiel curatif connu, ou pour lequel aucun traitement standard n'est disponible ; doit avoir reçu au moins 2 lignes antérieures de thérapie systémique
6. Doit avoir besoin d'un traitement systémique et ne pas nécessiter de traitement cytoréducteur immédiat
7. Partie 1 : maladie mesurable ou non mesurable
8. Partie 2 : maladie mesurable selon les critères révisés/classification de Lugano
9. Volet 1 : biopsie tumorale de dépistage demandée mais facultative ; Partie 2 : le patient doit accepter le dépistage par biopsie tumorale
10. Statut de performance ECOG 0 ou 1 ; espérance de vie prévue ≥ 10 semaines
11. Femmes en âge de procréer et hommes fertiles acceptant d'utiliser deux méthodes de contraception efficaces (y compris une méthode de contraception très efficace) ; les femmes commençant 2 semaines avant la première dose, les hommes commençant avant la première dose, et les deux continuant jusqu'à 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude ; les patients masculins doivent également accepter de s'abstenir de don de sperme pendant cette période.
12. Capacité à comprendre et à donner un consentement éclairé écrit

Critère d'exclusion:

1. Femmes enceintes ou ayant l'intention de devenir enceintes avant, pendant ou dans les 6 mois suivant la dernière dose du médicament à l'étude ; femmes qui allaitent.
2. Lymphome du système nerveux central (SNC), infiltration leptoméningée ou compression de la moelle épinière non contrôlée par une chirurgie ou une radiothérapie antérieure ; symptômes suggérant une atteinte du SNC

3. Partie 2 : Antécédents d'une autre tumeur maligne dans les 2 ans, à l'exception de :

   1. Cancers de la peau non mélanomes traités
   2. Carcinome in situ traité (p. ex., sein, col de l'utérus)
   3. Carcinome superficiel contrôlé de la vessie
   4. Carcinome de la prostate T1a ou b traité selon les normes de soins, avec PSA dans les limites normales
   5. Carcinome papillaire de la thyroïde Stade I traité chirurgicalement pour la guérison

4. L'une des anomalies hématologiques suivantes au départ (transfusion autorisée > 5 jours auparavant) :

   1. Hémoglobine < 8,0 g/dL
   2. Nombre absolu de neutrophiles < 1 000 par mm3
   3. Numération plaquettaire < 75 000 par mm3

5. L'une des anomalies de laboratoire suivantes au départ :

   1. Bilirubine totale > 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) ; > 3 × LSN si avec le syndrome de Gilbert
   2. AST ou ALT > 3 × LSN ; > 5 × LSN si due à une atteinte hépatique par la tumeur
   3. GFR estimé ≤ 60 mL/min corrigé pour BSA
   4. Albuminurie définie par un rapport albumine urinaire/créatinine < 30 mg/g ou < 3 mg/mmol) par albumine urinaire ponctuelle

6. L'une des anomalies des paramètres de coagulation suivantes au départ, sauf sous traitement anticoagulant à dose stable pour un événement thrombotique antérieur :

   1. PT ou INR > 1,5 × LSN ; > 3× LSN si anticoagulé)
   2. PTT > 1,5 × LSN ; > 3× LSN si anticoagulé

7. Patients avec :

   1. Thrombose active, ou antécédents de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire, dans les 4 semaines, sauf traitement adéquat et stabilité
   2. Saignement actif incontrôlé ou diathèse hémorragique connue
   3. Maladie ou affection cardiovasculaire importante, y compris :
   4. Insuffisance cardiaque congestive ou angine de poitrine nécessitant un traitement
   5. Arythmie ventriculaire nécessitant un traitement ou autre arythmie non contrôlée
   6. Troubles de la conduction sévères (par exemple, bloc cardiaque du 3e degré)
   7. Intervalle QTc ≥ 480 millisecondes
   8. Fraction d'éjection ventriculaire gauche inférieure à la limite inférieure de la normale ou < 50 % par MUGA scan ou échocardiogramme
   9. Maladie cardiovasculaire de classe III ou IV selon la classification fonctionnelle de la New York Heart Association
   10. Antécédents de syndromes coronariens aigus (par exemple, IM, angor instable), d'angioplastie coronarienne, de pose de stent ou de pontage dans les 6 mois

8. Maladie hépatique importante, y compris :

   1. Hépatite non infectieuse
   2. Cirrhose hépatique (Child-Pugh Classe C)

9. Maladie ou affection pulmonaire importante, y compris :

   1. MPOC symptomatique significative, telle qu'évaluée par l'investigateur
   2. Antécédents ou toute preuve actuelle sur les études d'imagerie de la maladie pulmonaire interstitielle, de la fibrose pulmonaire
   3. Antécédents de maladie inflammatoire pulmonaire, pneumonite, SDRA
   4. Antécédents de pneumonie dans les 6 mois
10. Maladie ou affection cornéenne importante, y compris antécédents ou signes actuels de kératite
11. Infection à VIH ou SIDA connue
12. Infection active par le virus de l'hépatite B ou le virus de l'hépatite C
13. Toute autre infection grave/active/non contrôlée, toute infection nécessitant des antibiotiques parentéraux ou fièvre inexpliquée > 38 °C dans les 2 semaines
14. EI non résolus de grade > 1 associés à un traitement antinéoplasique antérieur (à l'exception de l'alopécie persistante de grade 2, de la neuropathie périphérique, de la diminution de l'hémoglobine, de la neutropénie, de la lymphopénie, de l'hypomagnésémie et/ou d'une défaillance endocrinienne des organes terminaux correctement prise en charge par un THS)
15. Hypersensibilité connue ou suspectée à l'un des excipients du médicament à l'étude formulé
16. Récupération inadéquate d'une intervention chirurgicale ou d'une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines
17. Toute autre condition médicale préexistante grave, potentiellement mortelle ou instable, y compris un dysfonctionnement important du système organique ou des anomalies de laboratoire cliniquement significatives
18. Un trouble psychiatrique ou un état mental altéré qui empêcherait la compréhension du processus de consentement éclairé

Médicaments et autres traitements à exclure :

1. Réception de :

   1. Tout traitement ciblant CD19 dans les 3 mois
   2. Tout vaccin contre la tumeur dans les 6 semaines (doit avoir progressé s'il a déjà été reçu)
2. Traitement CAR-T autologue/allogénique antérieur si on sait qu'il est CD19-négatif après
3. Tout autre agent antinéoplasique pour le cancer primitif sans toxicité retardée dans les 4 semaines ou 5 demi-vies plasmatiques, selon la plus courte (sauf les nitrosourées et la mitomycine C dans les 6 semaines)
4. Tout autre traitement expérimental dans les 4 semaines

5. Médicaments connus pour altérer la fonction rénale, y compris :

   1. AINS dans les 3 jours
   2. Antibiotiques aminosides, amphotéricine B, etc. dans la semaine
   3. Bisphosphonates en 1 mois
   4. Transplantation autologue de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) dans les 3 mois

6. GCSH allogénique dans les 6 mois, ou :

   1. En cas d'immunosuppression
   2. Si avec preuve active de GVHD

7. Radiothérapie:

   1. Pour cibler les lésions dans les 4 semaines à moins que la progression de la lésion n'ait été documentée
   2. Aux lésions non cibles en 1 semaine
8. Vaccins vivants/vivants atténués contre les maladies infectieuses dans les 4 semaines
9. Corticothérapie immunosuppressive ou systémique (> 10 mg de prednisone par jour ou équivalent) dans les 2 semaines
10. Utilisation prophylactique de facteurs de croissance hématopoïétiques dans la semaine