IKS03 у пациентов с запущенными В-клеточными неходжкинскими лимфомами

Критерии включения:

1. Мужчины или женщины, ≥ 18 лет
2. Часть 1: подтвержденная В-клеточная НХЛ (любой подтип, кроме лимфомы Беркитта, макроглобулинемии Вальденстрема, хронического лимфоцитарного лейкоза); ранее подтвержденный CD19-положительный, если возможно

3. Часть 2: документально подтвержденная В-клеточная НХЛ (подтипы подлежат определению); подтвержденный CD19-положительный; возможные когорты расширения могут включать:

   1. Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (включая В-клеточный тип зародышевого центра, активированный В-клеточный тип)
   2. Фолликулярная лимфома (включая фолликулярную лимфому дуоденального типа)
   3. Лимфома из клеток мантии
   4. В-клеточные лимфомы не уточнены
4. Если подтип В-клеточной НХЛ, вероятно, имеет поражение костного мозга, необходимо быть готовым пройти биопсию костного мозга в случае полного ответа в исследовании для подтверждения ответа.
5. НХЛ с рецидивом, рефрактерностью или непереносимостью существующей терапии(й) с известным лечебным потенциалом или для которой не существует стандартной терапии; должен получить как минимум 2 предыдущие линии системной терапии
6. Должен нуждаться в системном лечении и не требует немедленной циторедуктивной терапии.
7. Часть 1: измеримое или неизмеримое заболевание
8. Часть 2: измеримое заболевание в соответствии с пересмотренными критериями/классификацией Лугано.
9. Часть 1: скрининговая биопсия опухоли обязательна, но необязательна; Часть 2: пациент должен согласиться на скрининговую биопсию опухоли
10. статус производительности ECOG 0 или 1; ожидаемая продолжительность жизни ≥ 10 недель
11. Женщины детородного возраста и мужчины детородного возраста, соглашающиеся использовать два эффективных метода контрацепции (включая высокоэффективный метод контрацепции); женщины начинают за 2 недели до первой дозы, мужчины начинают до первой дозы, и оба продолжают до 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата; пациенты мужского пола также должны согласиться воздержаться от донорства спермы в этот период.
12. Способность понимать и давать письменное информированное согласие

Критерий исключения:

1. Женщины, которые беременны или планируют забеременеть до, во время или в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата; женщины, кормящие грудью.
2. Лимфома центральной нервной системы (ЦНС), лептоменингеальная инфильтрация или компрессия спинного мозга, не контролируемая предшествующей операцией или лучевой терапией; симптомы, указывающие на поражение ЦНС

3. Часть 2: История другого злокачественного новообразования в течение 2 лет, за исключением:

   1. Леченный немеланомный рак кожи
   2. Леченная карцинома in situ (например, молочной железы, шейки матки)
   3. Контролируемая поверхностная карцинома мочевого пузыря
   4. Карцинома предстательной железы T1a или b, лечение в соответствии со стандартом лечения, уровень ПСА в пределах нормы.
   5. Папиллярная карцинома щитовидной железы I стадии лечится хирургическим путем для излечения

4. Любая из следующих гематологических аномалий на исходном уровне (переливание разрешено > 5 дней назад):

   1. Гемоглобин < 8,0 г/дл
   2. Абсолютное количество нейтрофилов < 1000 на мм3
   3. Количество тромбоцитов < 75 000 на мм3

5. Любая из следующих лабораторных аномалий на исходном уровне:

   1. Общий билирубин > 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН); > 3 × ВГН при синдроме Жильбера
   2. АСТ или АЛТ > 3 × ВГН; > 5 × ВГН, если из-за поражения печени опухолью
   3. Расчетная СКФ ≤ 60 мл/мин с поправкой на BSA
   4. Альбуминурия определяется как отношение альбумина мочи к креатинину < 30 мг/г или < 3 мг/ммоль) при определении альбумина в моче.

6. Любое из следующих отклонений параметров свертывания крови на исходном уровне, если только не проводится стабильная доза антикоагулянтной терапии по поводу предшествующего тромботического явления:

   1. ПВ или МНО > 1,5 × ВГН; > 3×ВГН при антикоагулянтной терапии)
   2. ЧТВ > 1,5 × ВГН; > 3×ВГН при антикоагулянтной терапии

7. Пациенты с:

   1. Активный тромбоз или тромбоз глубоких вен в анамнезе или тромбоэмболия легочной артерии в течение 4 недель, если не проводится адекватное лечение и состояние не стабильно
   2. Активное неконтролируемое кровотечение или известный геморрагический диатез
   3. Серьезное сердечно-сосудистое заболевание или состояние, в том числе:
   4. Застойная сердечная недостаточность или стенокардия, требующая терапии
   5. Желудочковая аритмия, требующая терапии, или другая неконтролируемая аритмия
   6. Тяжелые нарушения проводимости (например, блокада сердца 3-й степени)
   7. Интервал QTc ≥ 480 миллисекунд
   8. Фракция выброса левого желудочка ниже нижней границы нормы или <50% по данным MUGA-сканирования или эхокардиограммы
   9. Сердечно-сосудистые заболевания класса III или IV в соответствии с функциональной классификацией Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
   10. История острых коронарных синдромов (например, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия), коронарная ангиопластика, стентирование или шунтирование в течение 6 месяцев

8. Серьезные заболевания печени, в том числе:

   1. Неинфекционный гепатит
   2. Цирроз печени (класс C по Чайлд-Пью)

9. Серьезное легочное заболевание или состояние, в том числе:

   1. Значительная симптоматическая ХОБЛ по оценке исследователя
   2. Анамнез или любые текущие данные визуализирующих исследований интерстициального заболевания легких, легочного фиброза
   3. Воспалительные заболевания легких, пневмонит, ОРДС в анамнезе.
   4. Пневмония в анамнезе в течение 6 мес.
10. Значительное заболевание или состояние роговицы, включая историю или текущие признаки кератита
11. Известная ВИЧ-инфекция или СПИД
12. Активная инфекция вируса гепатита В или вируса гепатита С
13. Любая другая серьезная/активная/неконтролируемая инфекция, любая инфекция, требующая парентерального введения антибиотиков, или необъяснимая лихорадка > 38ºC в течение 2 недель
14. Неразрешенные НЯ > 1 степени, связанные с какой-либо предшествующей противоопухолевой терапией (за исключением персистирующей алопеции 2 степени, периферической нейропатии, снижения гемоглобина, нейтропении, лимфопении, гипомагниемии и/или эндокринной недостаточности органов-мишеней, которые адекватно лечатся с помощью ЗГТ)
15. Известная или подозреваемая гиперчувствительность к любому из вспомогательных веществ исследуемого лекарственного препарата.
16. Неадекватное восстановление после хирургической процедуры или серьезной хирургической процедуры в течение 4 недель.
17. Любое другое серьезное, опасное для жизни или нестабильное ранее существовавшее заболевание, включая значительную дисфункцию системы органов или клинически значимые лабораторные аномалии.
18. Психиатрическое расстройство или измененное психическое состояние, препятствующее пониманию процесса получения информированного согласия.

Лекарственные препараты и другие виды лечения, которые следует исключить:

1. Получение чего-то:

   1. Любая терапия, направленная на CD19, в течение 3 месяцев
   2. Любая противоопухолевая вакцина в течение 6 недель (должно быть прогрессирование, если она была получена ранее)
2. Предшествующая аутологичная/аллогенная терапия CAR-T, если известно, что CD19-негативный после
3. Любой другой противоопухолевый препарат для первичного злокачественного новообразования без отсроченной токсичности в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения из плазмы, в зависимости от того, что короче (за исключением нитрозомочевины и митомицина С в течение 6 недель)
4. Любые другие исследуемые методы лечения в течение 4 недель

5. Препараты, которые, как известно, нарушают функцию почек, в том числе:

   1. НПВП в течение 3 дней
   2. Аминогликозидные антибиотики, амфотерицин В и др. в течение 1 нед.
   3. Бифосфонаты в течение 1 месяца
   4. Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в течение 3 месяцев

6. Аллогенная ТГСК в течение 6 месяцев или:

   1. При приеме иммунодепрессантов
   2. Если с активными признаками РТПХ

7. Лучевая терапия:

   1. Целенаправленно воздействовать на поражения в течение 4 недель, если не было документально подтверждено прогрессирование поражения.
   2. На нецелевые поражения в течение 1 недели
8. Живые/живые аттенуированные вакцины против инфекционных заболеваний в течение 4 недель
9. Иммуносупрессивная или системная глюкокортикоидная терапия (> 10 мг преднизолона в день или эквивалент) в течение 2 недель
10. Профилактическое применение гемопоэтических факторов роста в течение 1 недели