IKS03 u pacientů s pokročilými B buněčnými non-Hodgkinovými lymfomy

Kritéria pro zařazení:

1. Muži nebo ženy ve věku ≥ 18 let
2. Část 1: dokumentovaný NHL B buněk (jakýkoli podtyp kromě Burkittova lymfomu, Waldenströmovy makroglobulinémie, chronické lymfocytární leukémie); dříve potvrzená CD19-pozitivní, pokud je to možné

3. Část 2: dokumentovaný NHL B buněk (podtypy budou určeny); potvrzena CD19-pozitivní; možné expanzní kohorty mohou zahrnovat:

   1. Difuzní velkobuněčný B lymfom (včetně typu B buněk zárodečného centra, aktivovaného typu B buněk)
   2. Folikulární lymfom (včetně folikulárního lymfomu duodenálního typu)
   3. Lymfom z plášťových buněk
   4. B buněčné lymfomy nespecifikovány
4. Pokud podtyp B lymfocytů NHL pravděpodobně postihuje kostní dřeň, musí být ochoten podstoupit biopsii kostní dřeně v případě kompletní odpovědi během studie k potvrzení odpovědi
5. NHL, který je relabující, refrakterní nebo netolerující existující terapii (léčby) se známým léčebným potenciálem, nebo pro kterou není dostupná žádná standardní terapie; musí podstoupit alespoň 2 předchozí linie systémové léčby
6. Musí vyžadovat systémovou léčbu a nevyžadovat okamžitou cytoredukční terapii
7. Část 1: Měřitelná nebo neměřitelná nemoc
8. Část 2: měřitelné onemocnění podle The Revised Criteria/Lugano Classification
9. Část 1: screeningová biopsie nádoru požadovaná, ale volitelná; Část 2: pacient musí souhlasit se screeningovou biopsií nádoru
10. Stav výkonu ECOG 0 nebo 1; předpokládaná délka života ≥ 10 týdnů
11. Ženy ve fertilním věku a fertilní muži souhlasí s používáním dvou účinných metod antikoncepce (včetně vysoce účinné metody antikoncepce); ženy začínající 2 týdny před první dávkou, muži začínající před první dávkou a oba pokračují do 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku; mužští pacienti musí také souhlasit s tím, že se během tohoto období zdrží darování spermatu.
12. Schopnost porozumět a dát písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

1. Ženy, které jsou těhotné nebo plánují otěhotnět před, během nebo do 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku; ženy, které kojí.
2. lymfom centrálního nervového systému (CNS), leptomeningeální infiltrace nebo komprese míchy nekontrolované předchozí operací nebo radioterapií; příznaky naznačující postižení CNS

3. Část 2: Anamnéza jiné malignity do 2 let, s výjimkou:

   1. Léčená, nemelanomová rakovina kůže
   2. Léčený karcinom in situ (např. prsu, děložního čípku)
   3. Kontrolovaný, povrchový karcinom močového měchýře
   4. Karcinom prostaty T1a nebo b léčený podle standardní péče, s PSA v normálních mezích
   5. Papilární karcinom štítné žlázy Stádium I léčené chirurgicky za účelem vyléčení

4. Jakákoli z následujících hematologických abnormalit na začátku (transfuze povolena > 5 dní předem):

   1. Hemoglobin < 8,0 g/dl
   2. Absolutní počet neutrofilů < 1 000 na mm3
   3. Počet krevních destiček < 75 000 na mm3

5. Jakákoli z následujících výchozích laboratorních abnormalit:

   1. Celkový bilirubin > 1,5 × horní hranice normy (ULN); > 3 × ULN v případě Gilbertova syndromu
   2. AST nebo ALT > 3 × ULN; > 5 × ULN v důsledku postižení jater nádorem
   3. Odhadovaná GFR ≤ 60 ml/min korigovaná na BSA
   4. Albuminurie definovaná jako poměr albuminu a kreatininu v moči < 30 mg/g nebo < 3 mg/mmol) podle bodového albuminu v moči

6. Jakákoli z následujících výchozích abnormalit koagulačních parametrů, pokud nedochází ke stabilní dávce antikoagulační léčby pro předchozí trombotickou příhodu:

   1. PT nebo INR > 1,5 × ULN; > 3× ULN při antikoagulaci)
   2. PTT > 1,5 × ULN; > 3× ULN při antikoagulaci

7. Pacienti s:

   1. Aktivní trombóza nebo hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie v anamnéze do 4 týdnů, pokud není adekvátně léčena a stabilizována
   2. Aktivní nekontrolované krvácení nebo známá krvácivá diatéza
   3. Významné kardiovaskulární onemocnění nebo stav, včetně:
   4. Městnavé srdeční selhání nebo angina pectoris vyžadující léčbu
   5. Ventrikulární arytmie vyžadující terapii nebo jiná nekontrolovaná arytmie
   6. Závažná porucha vedení (např. srdeční blok 3. stupně)
   7. QTc interval ≥ 480 milisekund
   8. Ejekční frakce levé komory pod dolní hranicí normálu nebo < 50 % podle MUGA skenu nebo echokardiogramu
   9. Kardiovaskulární onemocnění třídy III nebo IV podle funkční klasifikace New York Heart Association
   10. Anamnéza akutních koronárních syndromů (např. IM, nestabilní angina pectoris), koronární angioplastika, stentování nebo bypass do 6 měsíců

8. Významné onemocnění jater, včetně:

   1. Neinfekční hepatitida
   2. Jaterní cirhóza (Child-Pugh třída C)

9. Závažné plicní onemocnění nebo stav, včetně:

   1. Významná symptomatická CHOPN podle hodnocení zkoušejícího
   2. Anamnéza nebo jakýkoli současný důkaz o zobrazovacích studiích intersticiálního plicního onemocnění, plicní fibrózy
   3. Zánětlivé onemocnění plic, pneumonitida, ARDS v anamnéze
   4. Anamnéza pneumonie do 6 měsíců
10. Významné onemocnění nebo stav rohovky, včetně anamnézy nebo současných známek keratitidy
11. Známá infekce HIV nebo AIDS
12. Aktivní infekce virem hepatitidy B nebo hepatitidy C
13. Jakákoli jiná závažná/aktivní/nekontrolovaná infekce, jakákoli infekce vyžadující parenterální antibiotika nebo nevysvětlitelná horečka > 38ºC během 2 týdnů
14. Nevyřešený AE stupně > 1 spojený s jakoukoli předchozí antineoplastickou terapií (kromě přetrvávající alopecie 2. stupně, periferní neuropatie, sníženého hemoglobinu, neutropenie, lymfopenie, hypomagnezémie a/nebo endokrinního endokrinního selhání adekvátně řešeného HRT)
15. Známá nebo předpokládaná přecitlivělost na kteroukoli pomocnou látku formulovaného studovaného léčiva
16. Nedostatečné zotavení po chirurgickém zákroku nebo velkém chirurgickém zákroku do 4 týdnů
17. Jakýkoli jiný závažný, život ohrožující nebo nestabilní preexistující zdravotní stav, včetně významné dysfunkce orgánového systému nebo klinicky významných laboratorních abnormalit.
18. Psychiatrická porucha nebo změněný duševní stav, který by bránil porozumění procesu informovaného souhlasu

Drogy a jiné léčby, které je třeba vyloučit:

1. Potvrzení o:

   1. Jakákoli terapie cílená na CD19 do 3 měsíců
   2. Jakákoli vakcína proti nádoru během 6 týdnů (musí progredovat, pokud byla dříve podána)
2. Předchozí autologní/alogenní terapie CAR-T, pokud je po ní známo, že je CD19-negativní
3. Jakékoli jiné antineoplastické činidlo pro primární malignitu bez opožděné toxicity do 4 týdnů nebo 5 plazmatických poločasů, podle toho, který je nejkratší (kromě nitrosomočovin a mitomycinu C do 6 týdnů)
4. Jakékoli další výzkumné léčby do 4 týdnů

5. Léky, o kterých je známo, že zhoršují funkci ledvin, včetně:

   1. NSAID do 3 dnů
   2. Aminoglykosidová antibiotika, amfotericin B aj. do 1 týdne
   3. Bisfosfonáty do 1 měsíce
   4. Autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT) do 3 měsíců

6. Alogenní HSCT do 6 měsíců nebo:

   1. Pokud dostáváte imunosupresi
   2. Pokud s aktivním důkazem GVHD

7. Radioterapie:

   1. Zacílit na léze do 4 týdnů, pokud nebyla zdokumentována progrese léze
   2. K necílovým lézím do 1 týdne
8. Živé/živé atenuované vakcíny proti infekčním nemocem do 4 týdnů
9. Imunosupresivní nebo systémová léčba glukokortikoidy (> 10 mg prednisonu denně nebo ekvivalent) během 2 týdnů
10. Profylaktické použití hematopoetických růstových faktorů do 1 týdne