Escalade de dose, essai clinique ouvert pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité et l'immunogénicité d'un vaccin à ARNm contre le virus Nipah (NiV), ARNm-1215, chez des adultes en bonne santé
VRC 322/DMID 21-0016 : Un essai clinique ouvert de phase I, à dose croissante, pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité et l'immunogénicité d'un vaccin à ARNm contre le virus Nipah (NiV), l'ARNm-1215, chez des adultes en bonne santé
Fond:
Le virus Nipah (NiV) se transmet des animaux aux humains, des humains aux humains et par des aliments contaminés. Les personnes infectées peuvent tousser et avoir du mal à respirer. Certaines personnes peuvent développer des symptômes graves, comme une inflammation du cerveau, pouvant entraîner la mort. Il n'existe aucun médicament ou vaccin pour traiter ou prévenir l'infection par le NiV.
Objectif:
Tester l'innocuité d'un vaccin expérimental (ARNm-1215) pour le NiV. Les chercheurs évalueront également comment les corps des participants réagissent au vaccin.
Admissibilité:
Adultes en bonne santé, non enceintes, âgés de 18 à 60 ans.
Concevoir:
Les participants visiteront la clinique des NIH 13 à 15 fois sur 14 à 16 mois.
Les participants recevront 2 doses du vaccin expérimental au cours de cette étude à 1 mois ou 3 mois d'intervalle. Le vaccin sera administré par injection dans le muscle de la partie supérieure du bras. Les participants resteront à la clinique au moins 30 minutes après chaque vaccination.
Les participants recevront une carte journal et un thermomètre. Ils enregistreront leur température et tout autre symptôme pendant 7 jours après chaque vaccination.
Lors de chaque visite de suivi, 3 à 14 tubes de sang seront prélevés pour la recherche.
Les participants peuvent subir une procédure facultative appelée aphérèse. Une aiguille sera placée dans une veine de chaque bras. Le sang sera prélevé par une seule aiguille. Le sang passera par une machine qui sépare certaines des cellules sanguines. Le reste du sang retournera dans le corps par l'autre aiguille.
Le vaccin à l'étude ne peut pas provoquer d'infection par le NiV.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Concevoir:
Cet essai clinique ouvert de phase I, à dose croissante, est la première étude de l'ARNm-1215 chez des adultes en bonne santé pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité et l'immunogénicité d'un vaccin à ARNm contre le virus Nipah (NiV). Les hypothèses sont que le vaccin sera sûr, tolérable et provoquera une réponse immunitaire chez les adultes en bonne santé.
Produit de l'étude :
L'ARNm-1215 est un nouveau vaccin à ARNm qui code pour le composant F stabilisé par préfusion sécrété lié de manière covalente au monomère G (pré-F/G) de la souche malaisienne NiV, entraînant une trimérisation post-expression. L'ARNm-1215 a été co-développé par le Centre de recherche sur les vaccins (VRC), l'Institut national des allergies et des maladies infectieuses (NIAID) et ModernaTX, Inc, et fabriqué par ModernaTX.
Sujets:
Adultes en bonne santé, âgés de 18 à 60 ans.
Plan:
Les sujets seront inscrits au NIH Clinical Center et recevront l'ARNm-1215 par injection intramusculaire (IM) par aiguille et seringue dans le muscle deltoïde. Une évaluation de l'innocuité de l'escalade de dose aura lieu pour s'assurer que les données d'innocuité appuient le passage au groupe à dose plus élevée. La dose de vaccin ARNm-1215 pour le groupe 4 sera sélectionnée sur la base d'une analyse intermédiaire des données d'innocuité et d'immunogénicité des groupes 1-3. Les sujets seront évalués pour la sécurité et les réponses immunitaires par l'observation clinique et la collecte de sang à des moments précis tout au long de l'étude. Le schéma de l'étude est le suivant :
Schéma d'étude
Groupe Sujets Dose/Voie Jour 0 Semaine 4 Semaine 12
- 10 25 mcg IM X X
- 10 50 mcg IM X X
- 10 100 mcg IM X X
- 10 *XX mcg IM X X
Total **40
* La dose d'ARNm-1215 pour le groupe 4 sera choisie sur la base d'une analyse intermédiaire des données d'innocuité et d'immunogénicité des groupes 1 à 3.
** L'inscription jusqu'à 50 sujets est autorisée au cas où des évaluations supplémentaires seraient nécessaires pour la sécurité ou l'immunogénicité.
Durée:
Les sujets seront évalués pour la sécurité et les réponses immunitaires tout au long de l'étude pendant 52 semaines après la dernière administration du produit
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
- CRITÈRE D'INTÉGRATION:
Un sujet doit répondre à tous les critères suivants :
- Adultes en bonne santé âgés de 18 à 60 ans inclus.
- Sur la base des antécédents et de l'examen physique, en bonne santé générale et sans antécédents d'aucune des conditions énumérées dans les critères d'exclusion.
- Capable et désireux de compléter le processus de consentement éclairé.
- Disponible pour les visites à la clinique pendant 52 semaines après la dernière administration du produit.
- Capable de fournir une preuve d'identité à la satisfaction du clinicien de l'étude complétant le processus d'inscription.
Examen physique et résultats de laboratoire sans résultats cliniquement significatifs et un indice de masse corporelle (IMC) <= 35 dans les 56 jours précédant l'inscription.
Critères de laboratoire dans les 56 jours précédant l'inscription :
- Globules blancs (WBC) et différentiel dans la plage normale de l'établissement ou accompagnés de l'approbation du chercheur principal (PI) du site ou de la personne désignée.
- Numération lymphocytaire totale >= 800 cellules/microL.
- Plaquettes = 125 000 - 500 000 cellules/microL.
- Hémoglobine dans la plage normale de l'établissement ou accompagnée de l'approbation du PI ou de la personne désignée.
- Alanine aminotransférase (ALT) <= 1,25 X limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN).
- Aspartate aminotransférase (AST) <= 1,25 X LSN institutionnelle.
- Phosphatase alcaline (ALP) < 1,1 X LSN institutionnelle.
- Bilirubine totale dans la plage normale de l'établissement ou accompagnée de l'approbation du PI ou de la personne désignée.
- Créatinine sérique <= 1,1 X LSN institutionnelle.
Négatif pour l'infection par le VIH par une méthode de détection approuvée par la FDA
Critères applicables aux femmes en âge de procréer :
- Test de grossesse bêta-gonadotrophine chorionique humaine (bêta-HCG) négatif (urine ou sérum) le jour de l'inscription.
- Accepte d'utiliser un moyen efficace de contraception d'au moins 21 jours avant l'inscription jusqu'à la fin de l'étude.
CRITÈRE D'EXCLUSION:
Un sujet sera exclu si une ou plusieurs des conditions suivantes s'appliquent :
- Allaitement ou planification d'une grossesse pendant l'étude.
- Plus de 10 jours de médicaments immunosuppresseurs systémiques ou de médicaments cytotoxiques dans les 4 semaines précédant l'inscription ou dans les 14 jours précédant l'inscription.
- Produits sanguins dans les 16 semaines précédant l'inscription.
- Tout vaccin, y compris les vaccins COVID-19, reçu dans les 4 semaines précédant l'inscription.
- Agents de recherche expérimentale dans les 4 semaines précédant l'inscription ou prévoyant de recevoir des produits expérimentaux pendant l'étude
- Traitement de l'allergie en cours par immunothérapie allergénique avec injections d'antigènes, sauf en cas de programme d'entretien.
- Prophylaxie ou traitement antituberculeux en cours.
- Hypersensibilité immédiate connue à l'un des composants du produit à l'étude, y compris le polyéthylène glycol (PEG).
Infection passée confirmée par le NiV, résidence antérieure dans (> 6 mois) ou voyage prévu pour une durée quelconque au cours de l'étude dans des pays où l'infection par le NiV est endémique, par ex. Bangladesh, Inde, Philippines.
Le sujet a des antécédents de l'une des conditions cliniquement significatives suivantes :
- Réactions graves aux vaccins qui empêchent la réception de la vaccination à l'étude, y compris réaction allergique (anaphylaxie, urticaire ou réaction allergique nécessitant une intervention médicale) aux vaccins à ARNm du SRAS-CoV-2, comme déterminé par l'investigateur
- Antécédents de myocardite et/ou de péricardite
- Angiœdème héréditaire, œdème de Quincke acquis ou formes idiopathiques d'œdème de Quincke
- Asthme mal contrôlé
- Diabète sucré (type I ou II), à l'exception du diabète gestationnel
- Maladie thyroïdienne mal contrôlée
- Urticaire idiopathique au cours de la dernière année
- Maladie auto-immune ou immunodéficience
- Hypertension mal contrôlée
- Trouble hémorragique diagnostiqué par un médecin (par ex. coagulopathie ou trouble plaquettaire nécessitant des précautions particulières) ou des ecchymoses importantes ou des difficultés hémorragiques lors d'injections IM ou de prises de sang
- Malignité active ou antécédents de malignité susceptibles de se reproduire pendant la période de l'étude
- Trouble convulsif autre que 1) convulsions fébriles, 2) convulsions secondaires au sevrage alcoolique il y a plus de 3 ans, ou 3) convulsions n'ayant pas nécessité de traitement au cours des 3 dernières années.
- Asplénie, asplénie fonctionnelle ou toute affection entraînant l'absence ou l'ablation de la rate
- Le syndrome de Guillain Barre
- Toute condition médicale, psychiatrique, sociale, raison professionnelle ou autre responsabilité qui, de l'avis de l'investigateur, est une contre-indication à la participation au protocole ou altère la capacité d'un sujet à donner son consentement éclairé, y compris, mais sans s'y limiter, les formes cliniquement significatives de : maladies, toxicomanie ou alcoolisme, maladies auto-immunes, troubles psychiatriques ou maladies cardiaques.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: La prévention
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Groupe 1
25 mcg IM, 2 injections à 4 semaines d'intervalle
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L'ARNm-1215 est une dispersion de nanoparticules lipidiques contenant de l'ARNm qui code pour un composant F stabilisé par préfusion sécrété lié de manière covalente à un monomère G (PreF/G) d'une souche NiV Malaysian 1999.
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Expérimental: Groupe 2
50 mcg IM, 2 injections à 4 semaines d'intervalle
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L'ARNm-1215 est une dispersion de nanoparticules lipidiques contenant de l'ARNm qui code pour un composant F stabilisé par préfusion sécrété lié de manière covalente à un monomère G (PreF/G) d'une souche NiV Malaysian 1999.
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Expérimental: Groupe 3
100 mcg IM, 2 injections à 4 semaines d'intervalle
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L'ARNm-1215 est une dispersion de nanoparticules lipidiques contenant de l'ARNm qui code pour un composant F stabilisé par préfusion sécrété lié de manière covalente à un monomère G (PreF/G) d'une souche NiV Malaysian 1999.
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Expérimental: Groupe 4
10 mcg IM, 2 injections à 4 semaines d'intervalle
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L'ARNm-1215 est une dispersion de nanoparticules lipidiques contenant de l'ARNm qui code pour un composant F stabilisé par préfusion sécrété lié de manière covalente à un monomère G (PreF/G) d'une souche NiV Malaysian 1999.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de participants signalant des signes et symptômes de réactogénicité locale dans les 7 jours suivant l'administration du produit
Délai: 7 jours après l'administration du produit
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Les participants ont enregistré la survenue de symptômes locaux sollicités sur une carte de journal pendant 7 jours après avoir étudié l'administration des produits et examiné la carte du journal avec le personnel de la clinique lors d'une visite de suivi.
Les participants ont été comptés une fois pour chaque symptôme à la pire gravité s'ils indiquaient de ressentir le symptôme plus d'une fois à n'importe quelle gravité pendant la période de référence.
Le nombre signalé pour «tout symptôme local» est le nombre de participants signalant un symptôme local à la pire gravité.
Le classement de la réactogénicité (léger, modéré, sévère) a été effectué en utilisant l'échelle de classement de toxicité pour des volontaires en bonne santé et adolescents inscrits à des essais cliniques de vaccin préventif, modifiés à partir des directives de la FDA - septembre 2007.
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7 jours après l'administration du produit
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Nombre de participants signalant des signes et symptômes de réactogénicité systémique dans les 7 jours suivant l'administration du produit
Délai: 7 jours après l'administration du produit
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Les participants ont enregistré la survenue de symptômes systémiques sollicités sur une carte de journal pendant 7 jours après l'étude de l'administration des produits et ont examiné la carte du journal avec le personnel de la clinique lors d'une visite de suivi.
Les participants ont été comptés une fois pour chaque symptôme à la pire gravité s'ils indiquaient de ressentir le symptôme plus d'une fois à n'importe quelle gravité pendant la période de référence.
Le nombre signalé pour «tout symptôme systémique» est le nombre de participants signalant tout symptôme systémique à la pire gravité.
Le classement de la réactogénicité (léger, modéré, sévère) a été effectué en utilisant l'échelle de classement de toxicité pour des volontaires en bonne santé et adolescents inscrits à des essais cliniques de vaccin préventif, modifiés à partir des directives de la FDA - septembre 2007.
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7 jours après l'administration du produit
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Nombre de participants avec un ou plusieurs événements indésirables non sérieux non sollicités (AES) après l'administration du produit
Délai: Jour 0 à 28 jours après l'administration des produits, jusqu'à la semaine 4
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Des évaluations d'EI et d'attribution non sollicitées ont été enregistrées dans la base de données d'étude à partir de la réception de l'administration des produits d'étude par le biais de la visite prévue pendant 4 semaines après l'administration des produits de l'étude.
À d'autres périodes supérieures à 4 semaines après l'administration des produits de l'étude, seuls les EI graves (SEA signalés comme un résultat distinct et dans le module AE) et de nouvelles conditions médicales chroniques ont été enregistrées lors de la dernière visite d'étude.
La relation entre un AE et le produit d'étude a été évaluée par l'enquêteur sur la base du jugement clinique et des définitions décrites dans le protocole.
Un participant avec de multiples expériences du même événement est compté une fois en utilisant l'événement de la pire gravité.
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Jour 0 à 28 jours après l'administration des produits, jusqu'à la semaine 4
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Nombre de participants présentant des événements indésirables graves après l'administration du produit
Délai: Jour 0 après l'administration du produit jusqu'au jour 392, jusqu'à la semaine 56
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Les EIG ont été enregistrés depuis la réception de l'administration du produit jusqu'à la dernière visite d'étude à la semaine 56.
La relation entre un EIG et le produit de l'étude a été évaluée par l'investigateur sur la base du jugement clinique et des définitions décrites dans le protocole.
Un participant ayant vécu plusieurs expériences du même événement est compté une fois en utilisant l'événement le plus grave.
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Jour 0 après l'administration du produit jusqu'au jour 392, jusqu'à la semaine 56
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Nombre de participants atteints de nouvelles conditions médicales chroniques après l'administration du produit
Délai: Jour 0 après l'administration du produit jusqu'au jour 392, jusqu'à la semaine 56
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De nouvelles conditions médicales chroniques nécessitant une prise en charge médicale continue ont été enregistrées depuis la réception de l'administration du produit à l'étude jusqu'à la dernière visite d'étude prévue jusqu'au jour 392, jusqu'à la semaine 56.
La relation entre une nouvelle maladie chronique et le produit de l'étude a été évaluée par l'investigateur sur la base du jugement clinique et des définitions décrites dans le protocole.
Un participant ayant vécu plusieurs expériences du même événement est compté une fois en utilisant l'événement de pire gravité.
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Jour 0 après l'administration du produit jusqu'au jour 392, jusqu'à la semaine 56
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Nombre de participants présentant des événements indésirables présentant un intérêt particulier (AESI) après l'administration du produit
Délai: Jour 0 après l'administration du produit jusqu'au jour 392, jusqu'à la semaine 56
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Un AESI est un EI (grave ou non grave) de préoccupation médicale scientifique spécifique au produit ou au programme du sponsor, pour lequel une surveillance continue et une notification immédiate par l'investigateur au sponsor sont requises.
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Jour 0 après l'administration du produit jusqu'au jour 392, jusqu'à la semaine 56
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Nombre de participants présentant des événements indésirables médicalement assistés (MAAE) après l'administration du produit
Délai: Première vaccination à 6 mois
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Les MAAE sont définis comme des événements indésirables entraînant une hospitalisation, une visite aux urgences ou une visite imprévue du personnel médical, pour quelque raison que ce soit.
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Première vaccination à 6 mois
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Nombre de participants présentant des mesures de sécurité anormales en laboratoire après l'administration du produit
Délai: Jour 0 après l'administration du produit jusqu'au jour 392, jusqu'à la semaine 56
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Les résultats de laboratoire anormaux enregistrés comme événements indésirables (EI) non sollicités sont résumés*.
Les paramètres du laboratoire de sécurité comprenaient le test de grossesse, les laboratoires d'hématologie et de chimie et le test de diagnostic sérologique du VIH.
Les plages normales des laboratoires institutionnels ainsi que l'échelle de notation de la toxicité pour les adultes et adolescents en bonne santé volontaires inscrits aux essais cliniques de vaccins préventifs (FDA Guidance, septembre 2007) ont été utilisés.
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Jour 0 après l'administration du produit jusqu'au jour 392, jusqu'à la semaine 56
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Moyenne géométrique du titre d'anticorps de liaison pré-F NiV (M) (GMT) et intervalles de confiance (IC) à 95 %.
Délai: Échantillons de sérum collectés au départ (semaine 0) et deux semaines après la deuxième administration du produit (semaine 6).
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Les titres d'anticorps de liaison induits par le vaccin contre l'antigène Pre-F de la souche malaisienne du virus Nipah (NiV (M)) ont été mesurés par ELISA.
La valeur de la réponse en anticorps a été déterminée en obtenant la moitié du titre de concentration efficace maximale (EC50) à partir des courbes de densité optique à 450 nm pour la fonction de dilution réciproque en utilisant une courbe logistique à quatre paramètres ajustée dans Prism (version 10.2.2).
Les titres NiV Pre-F EC50 ont été normalisés à l'aide de la norme internationale de l'Organisation mondiale de la santé (OMS)/National Institute for Biological Standards and Control (NIBSC) (IS, code NIBSC 22/130) et sont rapportés sous forme de titres moyens géométriques (GMT) de groupe et d'intervalles de confiance (IC) à 95 % en unités internationales par millilitre (UI/ml).
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Échantillons de sérum collectés au départ (semaine 0) et deux semaines après la deuxième administration du produit (semaine 6).
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Moyenne géométrique du titre d'anticorps de liaison NiV (M) G (GMT) et intervalles de confiance (IC) à 95 %.
Délai: Échantillons de sérum collectés au départ (semaine 0) et deux semaines après la deuxième administration du produit (semaine 6).
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Les titres d'anticorps de liaison induits par le vaccin contre l'antigène G de la souche malaisienne du virus Nipah (NiV (M)) ont été mesurés par ELISA.
La valeur de la réponse en anticorps a été déterminée en obtenant la moitié du titre de concentration efficace maximale (EC50) à partir des courbes de densité optique à 450 nm pour la fonction de dilution réciproque en utilisant une courbe logistique à quatre paramètres ajustée dans Prism (version 10.2.2).
Les titres NiV G EC50 ont été normalisés à l'aide de la norme internationale de l'Organisation mondiale de la santé (OMS)/Institut national des normes et de contrôle biologiques (NIBSC) (IS, code NIBSC 22/130) et sont rapportés sous forme de titres moyens géométriques de groupe (GMT) et d'intervalles de confiance (IC) à 95 % en unités internationales par millilitre (UI/ml).
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Échantillons de sérum collectés au départ (semaine 0) et deux semaines après la deuxième administration du produit (semaine 6).
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Collaborateurs et enquêteurs
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Lesia K Dropulic, M.D., National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)
Publications et liens utiles
Publications générales
- Loomis RJ, Stewart-Jones GBE, Tsybovsky Y, Caringal RT, Morabito KM, McLellan JS, Chamberlain AL, Nugent ST, Hutchinson GB, Kueltzo LA, Mascola JR, Graham BS. Structure-Based Design of Nipah Virus Vaccines: A Generalizable Approach to Paramyxovirus Immunogen Development. Front Immunol. 2020 Jun 11;11:842. doi: 10.3389/fimmu.2020.00842. eCollection 2020.
- Loomis RJ, DiPiazza AT, Falcone S, Ruckwardt TJ, Morabito KM, Abiona OM, Chang LA, Caringal RT, Presnyak V, Narayanan E, Tsybovsky Y, Nair D, Hutchinson GB, Stewart-Jones GBE, Kueltzo LA, Himansu S, Mascola JR, Carfi A, Graham BS. Chimeric Fusion (F) and Attachment (G) Glycoprotein Antigen Delivery by mRNA as a Candidate Nipah Vaccine. Front Immunol. 2021 Dec 8;12:772864. doi: 10.3389/fimmu.2021.772864. eCollection 2021.
- Watanabe S, Yoshikawa T, Kaku Y, Kurosu T, Fukushi S, Sugimoto S, Nishisaka Y, Fuji H, Marsh G, Maeda K, Ebihara H, Morikawa S, Shimojima M, Saijo M. Construction of a recombinant vaccine expressing Nipah virus glycoprotein using the replicative and highly attenuated vaccinia virus strain LC16m8. PLoS Negl Trop Dis. 2023 Dec 15;17(12):e0011851. doi: 10.1371/journal.pntd.0011851. eCollection 2023 Dec.
Liens utiles
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Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimé)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
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Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 10000687
- 000687-I
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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