Re-challenge anti-PD-1 après amorçage immunitaire par Ipilimumab et stimulation immunitaire par radiothérapie dans le NSCLC avancé (RAD-IO)

Critère d'intégration:

1. Avoir un diagnostic prouvé de NSCLC avancé récurrent, quel que soit le sous-type histologique.
2. Être disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit pour l'essai.
3. Doit toujours avoir une maladie mesurable basée sur RECIST 1.1 après l'application de l'étude SBRT. Les lésions qui ont été irradiées avant l'étude, mais qui ont progressé depuis l'irradiation mais avant l'inclusion dans l'étude seront autorisées comme maladie mesurable.
4. Doit fournir des tissus nouvellement obtenus à partir d'une biopsie au trocart ou d'une biopsie excisionnelle d'une lésion tumorale et être disposé à faire effectuer une deuxième biopsie à partir de toute lésion non irradiée après la radiothérapie et le traitement immunomodulateur. Cette lésion peut être utilisée pour les mesures RECIST.
5. Avoir un statut de performance de 0 ou 1 sur l'échelle de performance ECOG.
6. NSCLC de stade IV traité avec au moins un blocage PD-(L)1. Il n'y a pas de nombre maximum de lignes antérieures de traitement systémique. Les patients présentant une résistance primaire ou acquise à l'inhibition de PD-(L)1 peuvent être considérés comme éligibles. Cependant, au 1er stade, ≥4 patients sur 12, au 2e stade, un total de ≥8 patients sur 25 et au 3e stade, un total de ≥27 patients sur 54 doivent répondre à la définition de la résistance acquise. Aussi, un maximum de 27 patients avec une tumeur PD-L1 négative seront inclus.
7. Avoir au moins 2 lésions distinctes (métastatiques) dont une est éligible à l'irradiation et une autre à la biopsie et à l'évaluation tumorale RECIST.
8. Démontrer un fonctionnement adéquat des organes. Tous les laboratoires de dépistage doivent être effectués dans les 14 jours suivant le début du traitement.
9. - Le sujet féminin en âge de procréer doit avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures avant de recevoir la 1ère dose du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
10. Les femmes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser 2 méthodes de contraception ou être stériles chirurgicalement, ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude jusqu'à 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Les sujets en âge de procréer sont ceux qui n'ont pas été stérilisés chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de règles depuis > 1 an.
11. Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate en commençant par la 1ère dose du traitement à l'étude jusqu'à 6 mois après la dernière dose du traitement à l'étude

Critère d'exclusion:

Le sujet doit être exclu de la participation à l'essai si le sujet :

1. Présente une mutation motrice ciblable non liée au tabagisme, par ex. EGFR, ALK, RET ou ROS1. Les patients atteints d'un CBNPC avancé avec une mutation motrice ciblable liée au tabagisme, par ex. KRAS ou BRAF peuvent être jugés éligibles s'ils ont des antécédents de ≥ 10 PA, mais uniquement lorsque toutes les options de traitement ciblé ont été épuisées et lorsque la progression du blocus PD-(L)1 précédent s'est produite.
2. Participe actuellement ou a participé à une étude d'un agent expérimental ou utilise un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la 1ère dose de traitement.

3. N'a pas récupéré (c'est-à-dire ≤ Grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à un agent précédemment administré.

   • Remarque : Les sujets atteints de neuropathie ≤ Grade 2 sont une exception à ce critère et peuvent être éligibles pour l'étude.
   • Remarque : Patients ayant présenté des effets secondaires auto-immuns importants liés à une précédente inhibition du point de contrôle PD-(L)1, c'est-à-dire nécessitant l'utilisation de stéroïdes ou d'autres anti-inflammatoires et/ou la nécessité de suspendre (temporairement) l'inhibition du point de contrôle PD-(L)1 , peuvent être considérés comme éligibles après discussion avec l'investigateur coordinateur si les événements indésirables se sont rétablis, c'est-à-dire ≤ Grade 1 ou au départ.
   • Remarque : Si les sujets ont subi une intervention chirurgicale majeure (définie comme une intervention chirurgicale nécessitant une anesthésie générale ou rachidienne et une hospitalisation), ils doivent avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant le début du traitement. Une intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours précédant le début du traitement de l'étude n'est pas autorisée.
4. A déjà subi une radiothérapie radicale sur n'importe quel site tumoral dans les 3 mois précédant le jour 1 de l'étude. Une radiothérapie palliative antérieure sur n'importe quel site tumoral n'est pas considérée comme un critère d'exclusion ; cependant, ce site ne sera pas éligible pour la SBRT, l'emplacement de la biopsie ou l'évaluation de la tumeur RECIST dans le cadre de cette étude.
5. A déjà reçu un traitement avec un anticorps ou un médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou des voies de contrôle autres que le blocage de PD-(L)1, par ex. anti-CD137 ou un anticorps CTLA-4.

6. Patients présentant des métastases du système nerveux central (SNC) non contrôlées. Les patients qui ont des métastases du SNC asymptomatiques non traitées ne dépassant pas 2 cm avant le début du traitement peuvent être éligibles. Les patients qui présentent une lésion du SNC symptomatique, supérieure à 2 cm, qui présentent un œdème environnant important à l'IRM ou qui ont une maladie leptoméningée ne seront pas éligibles. Les patients qui ont déjà été traités pour des métastases du SNC sont éligibles lorsqu'ils répondent aux critères mentionnés ci-dessous.

   NB. Une lésion cérébrale n'est pas amendable pour l'étude SBRT.

7. A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif.
8. A une maladie auto-immune active ou des antécédents documentés de maladie ou de syndrome auto-immune cliniquement grave nécessitant des stéroïdes systémiques ou des agents immunosuppresseurs. Les sujets nécessitant l'utilisation intermittente de bronchodilatateurs ou d'injections locales de stéroïdes ne seraient pas exclus de l'étude. Patients ayant une maladie ou un syndrome auto-immun actif ou ayant des antécédents de maladie ou de syndrome auto-immun qui ont déjà subi une inhibition du point de contrôle PD-(L)1 sans effets secondaires significatifs, c'est-à-dire ne nécessitant pas l'utilisation de stéroïdes ou d'autres anti-inflammatoires et/ou la nécessité de suspendre (temporairement) la PD -L'inhibition du point de contrôle (L)1, peut être considérée comme éligible pour cet essai après discussion avec l'investigateur coordinateur. L'exigence de doses immunosuppressives de corticostéroïdes systémiques ≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent peut également être considérée comme éligible après discussion.
9. Présente des signes de maladie pulmonaire interstitielle symptomatique ou d'une pneumonite active non infectieuse.
10. A une infection active nécessitant un traitement systémique.