Anti-PD-1-återutmaning efter immunpriming med Ipilimumab och immunförstärkning med strålbehandling vid avancerad NSCLC (RAD-IO)

Inklusionskriterier:

1. Har bevisad diagnos av återkommande avancerad NSCLC, oavsett histologisk subtyp.
2. Var villig och kapabel att ge skriftligt informerat samtycke/samtycke till rättegången.
3. Måste fortfarande ha mätbar sjukdom baserad på RECIST 1.1 efter applicering av studie SBRT. Lesioner som bestrålades före studien men som har utvecklats sedan bestrålningen men innan studien inkluderades kommer att tillåtas som mätbar sjukdom.
4. Måste tillhandahålla nyinhämtad vävnad från en kärn- eller excisionsbiopsi av en tumörskada och är villig att få en andra biopsi utförd från en icke-bestrålad lesion efter strålnings- och immunmodulerande behandling. Denna lesion kan användas för RECIST-mätningar.
5. Ha en prestandastatus på 0 eller 1 på ECOG Performance Scale.
6. Steg IV NSCLC behandlad med minst PD-(L)1-blockad. Det finns inget maximalt antal tidigare rader av systemisk behandling. Patienter med både primär eller förvärvad resistens mot PD-(L)1-hämning kan anses vara lämpliga. Men i det första stadiet ≥4 av 12 patienter, i det andra steget totalt ≥8 av 25 patienter och i det tredje steget behöver totalt ≥27 av 54 patienter uppfylla definitionen av förvärvad resistens. Dessutom kommer maximalt 27 patienter med en PD-L1-negativ tumör att inkluderas.
7. Ha minst 2 separata (metastaserande) lesioner varav en är berättigad för bestrålning och en annan för biopsi och RECIST-tumörutvärdering.
8. Visa adekvat organfunktion. Alla screeninglabb bör utföras inom 14 dagar efter att behandlingen påbörjats.
9. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder bör ha ett negativt serumgraviditetstest inom 72 timmar innan de får den första dosen av studieläkemedlet. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas.
10. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder bör vara villiga att använda 2 metoder för preventivmedel eller vara kirurgiskt sterila, eller avstå från heterosexuell aktivitet under studiens gång under 6 månader efter den sista dosen av studiemedicin. Fertila personer är de som inte har steriliserats kirurgiskt eller inte varit fria från mens i > 1 år.
11. Manliga försökspersoner bör gå med på att använda en adekvat preventivmetod från och med den första dosen av studieterapin till och med 6 månader efter den sista dosen av studieterapin

Exklusions kriterier:

Försökspersonen måste uteslutas från att delta i försöket om försökspersonen:

1. Har en icke-rökarelaterad målbar förarmutation, t.ex. EGFR, ALK, RET eller ROS1. Patienter med avancerad NSCLC med en rökrelaterad målbar förarmutation, t.ex. KRAS eller BRAF, kan anses vara kvalificerade om de har en historia på ≥10 PY, men endast när alla alternativ för riktad terapi har uttömts och när progression av tidigare PD-(L)1-blockad har inträffat.
2. Deltar för närvarande i eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel eller använder en prövningsapparat inom 4 veckor efter den första behandlingens dos.

3. Har inte återhämtat sig (dvs. ≤ Grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av ett tidigare administrerat medel.

   • Obs: Försökspersoner med ≤ grad 2 neuropati är ett undantag från detta kriterium och kan kvalificera sig för studien.
   • Obs: Patienter som upplevde signifikanta autoimmuna biverkningar relaterade till tidigare PD-(L)1-checkpoint-hämning, dvs. som krävde användning av steroider eller andra antiinflammatoriska läkemedel och/eller behovet av att (tillfälligt) avstå från PD-(L)1-checkpoint-hämning , kan anses berättigad efter diskussion med den samordnande utredaren om biverkningar har återhämtat sig, dvs ≤ grad 1 eller vid baslinjen.
   • Obs: Om försökspersoner genomgick en större operation (definierad som kirurgisk ingrepp som kräver allmän bedövning eller ryggbedövning och sjukhusinläggning), måste de ha återhämtat sig adekvat från toxiciteten och/eller komplikationerna från ingreppet innan behandlingen påbörjas. Större operationer inom 14 dagar före start av studiebehandling är inte tillåtna.
4. Har tidigare haft radikal strålning mot någon tumörplats inom 3 månader före studiedag 1. Tidigare palliativ strålning till någon tumörplats anses inte vara ett uteslutningskriterium; denna plats kommer dock inte att vara kvalificerad för SBRT, biopsilokalisering eller RECIST-tumörutvärdering inom denna studie.
5. Har tidigare fått behandling med någon antikropp eller läkemedel som specifikt riktar sig mot T-cellssamstimulering eller andra checkpoint-vägar än PD-(L)1-blockad, t.ex. anti-CD137 eller en CTLA-4-antikropp.

6. Patienter som har okontrollerade metastaser i centrala nervsystemet (CNS). Patienter som har obehandlade asymtomatiska CNS-metastaser högst 2 cm innan behandlingsstart kan komma i fråga. Patienter som har någon CNS-skada som är symtomatisk, större än 2 cm, uppvisar betydande omgivande ödem vid MRT-skanning eller har leptomeningeal sjukdom kommer inte att vara berättigade. Patienter som tidigare har behandlats för CNS-metastaser är behöriga när de uppfyller de härmed nämnda kriterierna.

   OBS! En hjärnskada kan inte korrigeras för studie SBRT.

7. Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling.
8. Har en aktiv autoimmun sjukdom eller en dokumenterad historia av kliniskt allvarlig autoimmun sjukdom eller syndrom som kräver systemiska steroider eller immunsuppressiva medel. Försökspersoner som behöver intermittent användning av luftrörsvidgande medel eller lokala steroidinjektioner skulle inte uteslutas från studien. Patienter med en aktiv eller anamnes på autoimmun sjukdom eller syndrom som genomgått tidigare PD-(L)1 checkpoint-hämning utan signifikanta biverkningar, d.v.s. som inte kräver användning av steroider eller andra antiinflammatoriska läkemedel och/eller behovet av att (tillfälligt) hålla tillbaka PD -(L)1-kontrollpunktsinhibering, kan anses kvalificerad för denna prövning efter diskussion med den samordnande utredaren. Krav på immunsuppressiva doser av systemiska kortikosteroider ≤10 mg/dag prednison eller motsvarande kan anses berättigat efter diskussion också.
9. Har tecken på symtomatisk interstitiell lungsjukdom eller en aktiv, icke-infektiös pneumonit.
10. Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi.