Reexposición de anti-PD-1 después de la preparación inmunitaria con ipilimumab y refuerzo inmunitario con radioterapia en NSCLC avanzado (RAD-IO)

Criterios de inclusión:

1. Tener un diagnóstico comprobado de NSCLC avanzado recurrente, independientemente del subtipo histológico.
2. Estar dispuesto y ser capaz de proporcionar consentimiento/asentimiento informado por escrito para el ensayo.
3. Todavía debe tener una enfermedad medible basada en RECIST 1.1 después de la aplicación del estudio SBRT. Las lesiones que fueron irradiadas antes del estudio, pero que han progresado desde la irradiación pero antes de la inclusión en el estudio, se permitirán como enfermedad medible.
4. Debe proporcionar tejido recién obtenido de una biopsia central o por escisión de una lesión tumoral y está dispuesto a que se le realice una segunda biopsia de cualquier lesión no irradiada después de la radiación y el tratamiento inmunomodulador. Esta lesión puede utilizarse para mediciones RECIST.
5. Tener un estado funcional de 0 o 1 en la escala de rendimiento ECOG.
6. NSCLC en estadio IV tratado con al menos bloqueo de PD-(L)1. No existe un número máximo de líneas previas de tratamiento sistémico. Los pacientes con resistencia primaria o adquirida a la inhibición de PD-(L)1 pueden ser considerados elegibles. Sin embargo, en la 1ª etapa ≥4 de 12 pacientes, en la 2ª etapa un total de ≥8 de 25 pacientes y en la 3ª etapa un total de ≥27 de 54 pacientes necesitan cumplir la definición de resistencia adquirida. Además, se incluirán un máximo de 27 pacientes con un tumor PD-L1 negativo.
7. Tener al menos 2 lesiones separadas (metastásicas) de las cuales una es elegible para irradiación y otra para biopsia y evaluación tumoral RECIST.
8. Demostrar una función adecuada de los órganos. Todas las pruebas de laboratorio deben realizarse dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento.
9. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
10. Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente, o abstenerse de actividad heterosexual durante el curso del estudio hasta 6 meses después de la última dosis del medicamento del estudio. Los sujetos en edad fértil son aquellos que no han sido esterilizados quirúrgicamente o que no han estado libres de la menstruación durante > 1 año.
11. Los sujetos masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado a partir de la primera dosis de la terapia del estudio hasta 6 meses después de la última dosis de la terapia del estudio.

Criterio de exclusión:

El sujeto debe ser excluido de participar en el ensayo si el sujeto:

1. Tiene una mutación de controlador objetivo relacionada con no fumar, p. EGFR, ALK, RET o ROS1. Pacientes con NSCLC avanzado con una mutación conductora objetivo relacionada con el tabaquismo, p. KRAS o BRAF pueden ser elegibles si tienen un historial de ≥10 PY, pero solo cuando se hayan agotado todas las opciones de terapia dirigida y cuando se haya producido una progresión en el bloqueo previo de PD-(L)1.
2. Participa actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o usa un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento.

3. No se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de eventos adversos debidos a un agente administrado previamente.

   • Nota: Los sujetos con neuropatía de grado ≤ 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio.
   • Nota: Pacientes que experimentaron efectos secundarios autoinmunes significativos relacionados con la inhibición previa del punto de control de PD-(L)1, es decir, que requirieron el uso de esteroides u otros medicamentos antiinflamatorios y/o la necesidad de suspender (temporalmente) la inhibición del punto de control de PD-(L)1 , puede considerarse elegible después de discutirlo con el investigador coordinador si los eventos adversos se han recuperado, es decir, ≤ Grado 1 o al inicio del estudio.
   • Nota: si los sujetos recibieron una cirugía mayor (definida como una intervención quirúrgica que requiere anestesia general o espinal y hospitalización), deben haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia. No se permite la cirugía mayor dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
4. Ha recibido radiación radical previa en cualquier sitio del tumor dentro de los 3 meses anteriores al día 1 del estudio. La radiación paliativa previa a cualquier sitio del tumor no se considera un criterio de exclusión; sin embargo, este sitio no será elegible para SBRT, ubicación de biopsia o evaluación de tumor RECIST dentro de este estudio.
5. Ha recibido terapia previa con cualquier anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control que no sean el bloqueo de PD-(L)1, p. anti-CD137 o un anticuerpo CTLA-4.

6. Pacientes que tienen metástasis no controladas del sistema nervioso central (SNC). Los pacientes que tienen metástasis del SNC asintomáticas no tratadas de no más de 2 cm antes del inicio del tratamiento pueden ser elegibles. No serán elegibles los pacientes que tengan cualquier lesión del SNC que sea sintomática, mayor de 2 cm, que muestre edema circundante significativo en la resonancia magnética o que tenga enfermedad leptomeníngea. Los pacientes que hayan sido tratados previamente por metástasis del SNC son elegibles cuando cumplan con los criterios aquí mencionados.

   NÓTESE BIEN. Una lesión cerebral no es modificable para el estudio SBRT.

7. Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo.
8. Tiene una enfermedad autoinmune activa o antecedentes documentados de enfermedad o síndrome autoinmune clínicamente grave que requiere esteroides sistémicos o agentes inmunosupresores. Los sujetos que requieran el uso intermitente de broncodilatadores o inyecciones locales de esteroides no serán excluidos del estudio. Pacientes con una enfermedad o síndrome autoinmune activo o con antecedentes que se sometieron a una inhibición previa del punto de control de PD-(L)1 sin efectos secundarios significativos, es decir, que no requieren el uso de esteroides u otros medicamentos antiinflamatorios y/o la necesidad de suspender (temporalmente) la PD -(L)1 inhibición del punto de control, puede considerarse elegible para este ensayo después de discutirlo con el investigador coordinador. El requisito de dosis inmunosupresoras de corticosteroides sistémicos ≤10 mg/día de prednisona o equivalente también puede considerarse elegible después de la discusión.
9. Tiene evidencia de enfermedad pulmonar intersticial sintomática o una neumonitis no infecciosa activa.
10. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.