Anti-PD-1 genudfordring efter immunpriming med Ipilimumab og immunforstærkning ved strålebehandling ved avanceret NSCLC (RAD-IO)

Inklusionskriterier:

1. Har dokumenteret diagnose af tilbagevendende fremskreden NSCLC, uanset histologisk subtype.
2. Være villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke/samtykke til forsøget.
3. Skal stadig have målbar sygdom baseret på RECIST 1.1 efter påføring af undersøgelse SBRT. Læsioner, der blev bestrålet før undersøgelsen, men som har udviklet sig siden bestrålingen, men før undersøgelsens inklusion, vil blive tilladt som målbar sygdom.
4. Skal give nyindhentet væv fra en kerne- eller excisionsbiopsi af en tumorlæsion og være villig til at få udført en anden biopsi fra enhver ikke-bestrålet læsion efter strålingen og den immunmodulerende behandling. Denne læsion kan bruges til RECIST-målinger.
5. Har en præstationsstatus på 0 eller 1 på ECOG Performance Scale.
6. Stage IV NSCLC behandlet med mindst PD-(L)1 blokade. Der er ikke noget maksimalt antal tidligere linjer med systemisk behandling. Patienter med både primær eller erhvervet resistens over for PD-(L)1-hæmning kan betragtes som kvalificerede. Men i 1. trin ≥4 af 12 patienter, i 2. trin i alt ≥8 af 25 patienter og i 3. trin skal i alt ≥27 ud af 54 patienter opfylde definitionen af ​​erhvervet resistens. Desuden vil maksimalt 27 patienter med en PD-L1 negativ tumor blive inkluderet.
7. Har mindst 2 separate (metastatiske) læsioner, hvoraf den ene er egnet til bestråling og en anden til biopsi og RECIST-tumorevaluering.
8. Demonstrere tilstrækkelig organfunktion. Alle screeningslaboratorier bør udføres inden for 14 dage efter behandlingsstart.
9. Kvinde i den fødedygtige alder bør have en negativ serumgraviditetstest inden for 72 timer før modtagelse af den 1. dosis af undersøgelsesmedicin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.
10. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder bør være villige til at bruge 2 præventionsmetoder eller være kirurgisk sterile eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen gennem 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Personer i den fødedygtige alder er dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret eller ikke har været fri for menstruation i > 1 år.
11. Mandlige forsøgspersoner bør acceptere at bruge en passende præventionsmetode begyndende med den 1. dosis af undersøgelsesterapi til 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi

Ekskluderingskriterier:

Forsøgspersonen skal udelukkes fra at deltage i forsøget, hvis forsøgspersonen:

1. Har en ikke-ryger-relateret målbar drivermutation, f.eks. EGFR, ALK, RET eller ROS1. Patienter med fremskreden NSCLC med en rygerelateret målbar drivermutation, f.eks. KRAS eller BRAF, kan findes kvalificerede, hvis de har en historie på ≥10 PY, men kun når alle muligheder for målrettet terapi er udtømt, og når progression på tidligere PD-(L)1-blokade er opstået.
2. Deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller bruger et forsøgsudstyr inden for 4 uger efter 1. dosis af behandlingen.

3. Er ikke kommet sig (dvs. ≤ Grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af et tidligere administreret middel.

   • Bemærk: Forsøgspersoner med ≤ grad 2 neuropati er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen.
   • Bemærk: Patienter, der oplevede signifikante autoimmune bivirkninger relateret til tidligere PD-(L)1 checkpoint hæmning, dvs. krævede brug af steroider eller andre antiinflammatoriske lægemidler og/eller behovet for (midlertidigt) at tilbageholde PD-(L)1 checkpoint hæmning , kan anses for kvalificeret efter drøftelse med den koordinerende investigator, hvis uønskede hændelser er kommet sig, dvs. ≤ Grad 1 eller ved baseline.
   • Bemærk: Hvis forsøgspersoner modtog en større operation (defineret som kirurgisk indgreb, der kræver generel bedøvelse eller spinalbedøvelse og hospitalsindlæggelse), skal de have restitueret sig tilstrækkeligt efter toksiciteten og/eller komplikationerne fra indgrebet, inden behandlingen påbegyndes. Større operation inden for 14 dage før start af undersøgelsesbehandling er ikke tilladt.
4. Har tidligere haft radikal stråling til ethvert tumorsted inden for 3 måneder før undersøgelsesdag 1. Tidligere palliativ stråling til ethvert tumorsted betragtes ikke som et udelukkelseskriterium; dette sted vil dog ikke være berettiget til SBRT, biopsiplacering eller RECIST tumorevaluering i denne undersøgelse.
5. Har modtaget tidligere behandling med et hvilket som helst antistof eller lægemiddel, der specifikt retter sig mod T-celle-co-stimulering eller andre checkpoint-veje end PD-(L)1-blokade, f.eks. anti-CD137 eller et CTLA-4 antistof.

6. Patienter, der har ukontrollerede metastaser i centralnervesystemet (CNS). Patienter, der har ubehandlede asymptomatiske CNS-metastaser, der ikke er større end 2 cm før behandlingsstart, kan være berettigede. Patienter, der har en CNS-læsion, der er symptomatisk, større end 2 cm, viser signifikant omgivende ødem på MR-scanning eller har leptomeningeal sygdom, vil ikke være berettigede. Patienter, der tidligere er blevet behandlet for CNS-metastaser, er berettigede, når de opfylder de herved nævnte kriterier.

   NB. En hjernelæsion kan ikke ændres til undersøgelse SBRT.

7. Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling.
8. Har en aktiv autoimmun sygdom eller en dokumenteret historie med klinisk alvorlig autoimmun sygdom eller syndrom, der kræver systemiske steroider eller immunsuppressive midler. Forsøgspersoner, der har brug for intermitterende brug af bronkodilatatorer eller lokale steroidinjektioner, vil ikke blive udelukket fra undersøgelsen. Patienter med en aktiv eller historie med autoimmun sygdom eller syndrom, som har gennemgået tidligere PD-(L)1 checkpoint-hæmning uden væsentlige bivirkninger, dvs. ikke kræver brug af steroider eller andre antiinflammatoriske lægemidler og/eller behovet for (midlertidigt) at tilbageholde PD -(L)1 checkpoint-hæmning, kan anses for at være berettiget til dette forsøg efter drøftelse med den koordinerende investigator. Krav til immunsuppressive doser af systemiske kortikosteroider ≤10 mg/dag prednison eller tilsvarende kan også anses for at være berettiget efter diskussion.
9. Har tegn på symptomatisk interstitiel lungesygdom eller en aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis.
10. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.