Re-desafio anti-PD-1 após imunopriming por ipilimumabe e reforço imunológico por radioterapia em NSCLC avançado (RAD-IO)

Critério de inclusão:

1. Ter diagnóstico comprovado de NSCLC avançado recorrente, independentemente do subtipo histológico.
2. Estar disposto e ser capaz de fornecer consentimento/consentimento informado por escrito para o estudo.
3. Ainda deve ter doença mensurável com base no RECIST 1.1 após a aplicação do estudo SBRT. As lesões que foram irradiadas antes do estudo, mas progrediram desde a irradiação, mas antes da inclusão no estudo, serão permitidas como doenças mensuráveis.
4. Deve fornecer tecido recém-obtido de uma biópsia central ou excisional de uma lesão tumoral e está disposto a realizar uma segunda biópsia de qualquer lesão não irradiada após o tratamento com radiação e imunomodulação. Esta lesão pode ser usada para medições RECIST.
5. Ter um status de desempenho de 0 ou 1 na escala de desempenho ECOG.
6. Estágio IV NSCLC tratado com pelo menos bloqueio PD-(L)1. Não há número máximo de linhas prévias de tratamento sistêmico. Os pacientes com resistência primária ou adquirida à inibição de PD-(L)1 podem ser considerados elegíveis. No entanto, no 1º estágio ≥4 de 12 pacientes, no 2º estágio um total ≥8 de 25 pacientes e no 3º estágio um total ≥27 de 54 pacientes precisam preencher a definição de resistência adquirida. Além disso, serão incluídos no máximo 27 pacientes com tumor PD-L1 negativo.
7. Ter pelo menos 2 lesões separadas (metastáticas), das quais uma é elegível para irradiação e outra para biópsia e avaliação do tumor RECIST.
8. Demonstrar função adequada dos órgãos. Todos os exames laboratoriais devem ser realizados dentro de 14 dias após o início do tratamento.
9. Indivíduo do sexo feminino com potencial para engravidar deve ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 72 horas antes de receber a 1ª dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
10. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar 2 métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis, ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até 6 meses após a última dose da medicação do estudo. Indivíduos com potencial para engravidar são aqueles que não foram esterilizados cirurgicamente ou não estiveram livres da menstruação por > 1 ano.
11. Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar um método contraceptivo adequado começando com a 1ª dose da terapia em estudo até 6 meses após a última dose da terapia em estudo

Critério de exclusão:

O sujeito deve ser excluído da participação no estudo se o sujeito:

1. Tem uma mutação de driver direcionável não relacionada ao fumo, por ex. EGFR, ALK, RET ou ROS1. Pacientes com NSCLC avançado com uma mutação de driver direcionável relacionada ao tabagismo, por ex. KRAS ou BRAF podem ser considerados elegíveis se tiverem um histórico de ≥10 PY, mas somente quando todas as opções de terapia direcionada tiverem sido esgotadas e quando a progressão no bloqueio PD-(L)1 anterior tiver ocorrido.
2. Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usando um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a 1ª dose de tratamento.

3. Não recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a um agente administrado anteriormente.

   • Nota: Indivíduos com neuropatia ≤ Grau 2 são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo.
   • Nota: Pacientes que experimentaram efeitos colaterais autoimunes significativos relacionados à inibição anterior do ponto de verificação PD-(L)1, ou seja, exigindo o uso de esteróides ou outros medicamentos anti-inflamatórios e/ou a necessidade de suspender (temporariamente) a inibição do ponto de verificação PD-(L)1 , pode ser considerado elegível após discussão com o investigador coordenador se os eventos adversos tiverem recuperado, ou seja, ≤ Grau 1 ou no início do estudo.
   • Nota: Se os indivíduos receberam cirurgia de grande porte (definida como intervenção cirúrgica que requer anestesia geral ou espinhal e internação hospitalar), eles devem ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia. Grande cirurgia dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo não é permitida.
4. Teve radiação radical anterior em qualquer local do tumor dentro de 3 meses antes do dia 1 do estudo. A irradiação paliativa anterior para qualquer local do tumor não é considerada um critério de exclusão; no entanto, este local não será elegível para SBRT, localização de biópsia ou avaliação de tumor RECIST neste estudo.
5. Recebeu terapia anterior com qualquer anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de checkpoint diferentes do bloqueio de PD-(L)1, por exemplo anti-CD137 ou um anticorpo CTLA-4.

6. Pacientes com metástases descontroladas do sistema nervoso central (SNC). Os pacientes que apresentam metástases assintomáticas não tratadas no SNC não maiores que 2 cm antes do início do tratamento podem ser elegíveis. Pacientes com qualquer lesão do SNC sintomática, maior que 2 cm, com edema circundante significativo na ressonância magnética ou com doença leptomeníngea não serão elegíveis. Os pacientes que foram previamente tratados para metástases no SNC são elegíveis quando cumprem os critérios aqui mencionados.

   NB. Uma lesão cerebral não é passível de correção para o estudo SBRT.

7. Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo.
8. Tem uma doença autoimune ativa ou uma história documentada de doença ou síndrome autoimune clinicamente grave que requer esteróides sistêmicos ou agentes imunossupressores. Indivíduos que requerem uso intermitente de broncodilatadores ou injeções locais de esteroides não seriam excluídos do estudo. Pacientes com doença ou síndrome autoimune ativa ou com histórico que foram submetidos à inibição prévia do checkpoint PD-(L)1 sem efeitos colaterais significativos, ou seja, sem necessidade de uso de esteróides ou outros medicamentos anti-inflamatórios e/ou necessidade de suspender (temporariamente) a DP -(L)1 inibição de ponto de verificação, pode ser considerada elegível para este ensaio após discussão com o investigador coordenador. A exigência de doses imunossupressoras de corticosteroides sistêmicos ≤ 10 mg/dia de prednisona ou equivalente também pode ser considerada elegível após discussão.
9. Tem evidência de doença pulmonar intersticial sintomática ou pneumonite não infecciosa ativa.
10. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.