晚期 NSCLC 易普利姆玛免疫启动和放疗免疫增强后抗 PD-1 的再挑战 (RAD-IO)

纳入标准：

1. 已证实诊断为复发性晚期 NSCLC，无论组织学亚型如何。
2. 愿意并能够为试验提供书面知情同意/同意。
3. 在应用研究 SBRT 后，必须仍具有基于 RECIST 1.1 的可测量疾病。 在研究之前被辐射但在辐射后进展但在研究纳入之前的病变将被允许作为可测量的疾病。
4. 必须提供从肿瘤病灶的核心或切除活检中获得的新组织，并且愿意在放射和免疫调节治疗后对任何未照射的病灶进行第二次活检。 该损伤可用于 RECIST 测量。
5. ECOG 体能量表的体能状态为 0 或 1。
6. 至少用 PD-(L)1 阻断剂治疗的 IV 期 NSCLC。 以前的全身治疗线没有最大数量限制。 对 PD-(L)1 抑制具有原发性或获得性耐药性的患者可能被认为符合条件。 但是，第1期12例≥4例，第2期25例≥8例，第3期54例≥27例需要满足获得性耐药定义。 此外，最多将包括 27 名 PD-L1 阴性肿瘤患者。
7. 至少有 2 个独立的（转移性）病灶，其中一个适合放疗，另一个适合活检和 RECIST 肿瘤评估。
8. 展示足够的器官功能。 所有筛选实验室应在治疗开始后 14 天内进行。
9. 有生育能力的女性受试者在接受第 1 剂研究药物治疗前 72 小时内的血清妊娠试验应为阴性。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
10. 有生育能力的女性受试者应愿意使用 2 种节育方法或手术绝育，或在研究过程中直至最后一次研究药物给药后 6 个月内停止异性性行为。 有生育能力的受试者是那些未经过手术绝育或未月经超过 1 年的受试者。
11. 男性受试者应同意从研究治疗的第一剂开始到最后一剂研究治疗后的 6 个月内使用适当的避孕方法

排除标准：

如果受试者：

1. 具有非吸烟相关的可靶向驱动突变，例如 EGFR、ALK、RET 或 ROS1。 患有与吸烟相关的可靶向驱动突变的晚期 NSCLC 患者，例如 如果 KRAS 或 BRAF 的病史≥10 PY，则可能符合条件，但前提是靶向治疗的所有选择都已用尽，并且之前的 PD-(L)1 阻断剂已发生进展。
2. 目前正在或已经参与了研究药物的研究或在第一次治疗后的 4 周内使用了研究设备。

3. 尚未恢复（即 ≤ 1 级或基线）因先前使用药物引起的不良事件。

   • 注意：患有 ≤ 2 级神经病变的受试者是该标准的例外，可能有资格参加研究。
   • 注意：经历过与先前 PD-(L)1 检查点抑制相关的显着自身免疫副作用的患者，即需要使用类固醇或其他抗炎药和/或需要（暂时）停止 PD-(L)1 检查点抑制, 如果不良事件已经恢复，即 ≤ 1 级或基线，则在与协调调查员讨论后可能被视为合格。
   • 注意：如果受试者接受了大手术（定义为需要全身麻醉或脊髓麻醉和住院的手术干预），他们必须在开始治疗之前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复。 不允许在研究治疗开始前 14 天内进行大手术。
4. 在研究第 1 天之前的 3 个月内曾对任何肿瘤部位进行过根治性放射。 先前对任何肿瘤部位的姑息性放疗不被视为排除标准；但是，该站点将不符合本研究中 SBRT、活检位置或 RECIST 肿瘤评估的条件。
5. 既往接受过除 PD-(L)1 阻断以外的任何抗体或药物的特异性靶向 T 细胞共刺激或检查点通路的治疗，例如 抗 CD137 或 CTLA-4 抗体。

6. 患有不受控制的中枢神经系统 (CNS) 转移的患者。 在治疗开始前有不大于 2cm 的未经治疗的无症状 CNS 转移的患者可能符合条件。 患有任何大于 2 厘米的症状性中枢神经系统病变、在 MRI 扫描中显示明显的周围水肿或患有软脑膜疾病的患者将不符合条件。 先前接受过 CNS 转移治疗的患者如果符合此处提到的标准，则符合资格。

   注意。 对于研究 SBRT，脑损伤不可修正。

7. 有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。
8. 患有活动性自身免疫性疾病或有记录的临床严重自身免疫性疾病或综合征病史，需要全身性类固醇或免疫抑制剂。 需要间歇使用支气管扩张剂或局部类固醇注射的受试者不会被排除在研究之外。 有自身免疫性疾病或综合征的活动性或病史的患者，之前接受过 PD-(L)1 检查点抑制，没有明显的副作用，即不需要使用类固醇或其他抗炎药和/或需要（暂时）停止 PD -(L)1 检查点抑制，在与协调研究者讨论后可能被认为有资格参加本试验。 系统性皮质类固醇免疫抑制剂量≤10 mg/天泼尼松或等效剂量的要求在讨论后也可能被认为符合条件。
9. 有症状性间质性肺病或活动性非感染性肺炎的证据。
10. 有需要全身治疗的活动性感染。