Ponowna prowokacja anty-PD-1 po pierwotnej odporności immunologicznej za pomocą ipilimumabu i wzmocnieniu odporności za pomocą radioterapii w zaawansowanym NSCLC (RAD-IO)

Kryteria przyjęcia:

1. Mają udowodnioną diagnozę nawracającego zaawansowanego NSCLC, niezależnie od podtypu histologicznego.
2. Być chętnym i zdolnym do wyrażenia pisemnej świadomej zgody/zgody na badanie.
3. Musi nadal występować mierzalna choroba na podstawie kryteriów RECIST 1.1 po zastosowaniu badania SBRT. Zmiany chorobowe, które zostały napromieniowane przed badaniem, ale rozwinęły się od czasu napromieniania, ale przed włączeniem do badania, zostaną uznane za mierzalną chorobę.
4. Muszą dostarczyć nowo pobraną tkankę z biopsji gruboigłowej lub biopsji wycinającej zmiany nowotworowej i są chętni do wykonania drugiej biopsji dowolnej nienaświetlanej zmiany po radioterapii i leczeniu immunomodulującym. Ta zmiana może być wykorzystana do pomiarów RECIST.
5. Mieć stan sprawności 0 lub 1 w skali sprawności ECOG.
6. NSCLC stopnia IV leczony co najmniej blokadą PD-(L)1. Nie ma maksymalnej liczby wcześniejszych linii leczenia systemowego. Pacjenci z pierwotną lub nabytą opornością na hamowanie PD-(L)1 mogą zostać uznani za kwalifikujących się. Jednak w I etapie ≥4 z 12 pacjentów, w II etapie łącznie ≥8 z 25 pacjentów, aw III etapie łącznie ≥27 z 54 pacjentów musi spełniać definicję oporności nabytej. Ponadto uwzględnionych zostanie maksymalnie 27 pacjentów z guzem ujemnym pod względem PD-L1.
7. Mieć co najmniej 2 oddzielne (przerzutowe) zmiany, z których jedna kwalifikuje się do napromieniania, a druga do biopsji i oceny RECIST guza.
8. Wykazać odpowiednią funkcję narządów. Wszystkie badania przesiewowe należy wykonać w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia.
9. Kobieta w wieku rozrodczym powinna mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.
10. Kobiety w wieku rozrodczym powinny być chętne do stosowania 2 metod antykoncepcji lub być chirurgicznie bezpłodne, lub powstrzymać się od aktywności heteroseksualnej w trakcie trwania badania przez 6 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku. Pacjentki mogące zajść w ciążę to osoby, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie były wolne od miesiączki przez > 1 rok.
11. Mężczyźni powinni wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji, począwszy od pierwszej dawki badanej terapii przez 6 miesięcy po ostatniej dawce badanej terapii

Kryteria wyłączenia:

Uczestnik musi zostać wykluczony z udziału w badaniu, jeżeli:

1. Ma mutację kierowcy związaną z zakazem palenia, np. EGFR, ALK, RET lub ROS1. Pacjenci z zaawansowanym NSCLC z możliwą do namierzenia mutacją sterownika związaną z paleniem, np. KRAS lub BRAF mogą zostać uznane za kwalifikujące się, jeśli mają historię ≥10 PY, ale tylko wtedy, gdy wszystkie opcje terapii celowanej zostały wyczerpane i gdy wystąpiła progresja wcześniejszej blokady PD-(L)1.
2. Obecnie uczestniczy lub brała udział w badaniu badanego środka lub używa badanego urządzenia w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki leczenia.

3. Nie wyzdrowiał (tj. ≤ stopnia 1 lub na początku badania) od zdarzeń niepożądanych spowodowanych wcześniej podanym lekiem.

   • Uwaga: Osoby z neuropatią stopnia ≤ 2 stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania.
   • Uwaga: Pacjenci, u których wystąpiły istotne autoimmunologiczne działania niepożądane związane z wcześniejszym zahamowaniem punktu kontrolnego PD-(L)1, tj. wymagające stosowania sterydów lub innych leków przeciwzapalnych i/lub konieczności (czasowego) wstrzymania hamowania punktu kontrolnego PD-(L)1 , można uznać za kwalifikujące się po omówieniu z badaczem koordynującym, jeśli zdarzenia niepożądane ustąpiły, tj. stopień ≤ 1. lub na początku badania.
   • Uwaga: jeśli pacjenci przeszli poważny zabieg chirurgiczny (zdefiniowany jako interwencja chirurgiczna wymagająca znieczulenia ogólnego lub rdzeniowego i przyjęcia do szpitala), musieli odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii. Poważna operacja w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania jest niedozwolona.
4. Przeszedł wcześniej radykalną radioterapię dowolnego miejsca guza w ciągu 3 miesięcy przed dniem 1 badania. Wcześniejsze napromieniowanie paliatywne dowolnego miejsca guza nie jest uważane za kryterium wykluczenia; jednak to miejsce nie kwalifikuje się do SBRT, lokalizacji biopsji ani oceny guza RECIST w ramach tego badania.
5. Otrzymał wcześniej terapię dowolnym przeciwciałem lub lekiem specyficznie ukierunkowanym na kostymulację limfocytów T lub szlaki punktów kontrolnych inne niż blokada PD-(L)1, np. anty-CD137 lub przeciwciało CTLA-4.

6. Pacjenci z niekontrolowanymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Pacjenci z nieleczonymi bezobjawowymi przerzutami do OUN nie większymi niż 2 cm przed rozpoczęciem leczenia mogą się kwalifikować. Pacjenci z jakąkolwiek objawową zmianą w OUN, większą niż 2 cm, wykazujący znaczny obrzęk otaczający w badaniu MRI lub z chorobą opon mózgowo-rdzeniowych nie będą kwalifikowani. Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni z powodu przerzutów do OUN, kwalifikują się, jeśli spełniają wymienione kryteria.

   Uwaga. Uszkodzenie mózgu nie podlega badaniu SBRT.

7. Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia.
8. Ma czynną chorobę autoimmunologiczną lub udokumentowaną historię klinicznie ciężkiej choroby autoimmunologicznej lub zespołu, który wymaga ogólnoustrojowych sterydów lub środków immunosupresyjnych. Osoby, które wymagają okresowego stosowania leków rozszerzających oskrzela lub miejscowych zastrzyków steroidowych, nie byłyby wykluczone z badania. Pacjenci z czynną lub w wywiadzie chorobą lub zespołem autoimmunologicznym, którzy przeszli poprzednią inhibicję punktu kontrolnego PD-(L)1 bez istotnych skutków ubocznych, tj. niewymagający stosowania sterydów lub innych leków przeciwzapalnych i/lub konieczności (tymczasowego) wstrzymania PD -(L)1 zahamowanie punktu kontrolnego można uznać za kwalifikujące się do tego badania po omówieniu z badaczem koordynującym. Wymóg stosowania immunosupresyjnych dawek ogólnoustrojowych kortykosteroidów ≤10 mg/dobę prednizonu lub równoważnego można również uznać za kwalifikujące się po omówieniu.
9. Ma objawy objawowej śródmiąższowej choroby płuc lub czynnego, niezakaźnego zapalenia płuc.
10. Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.