Anti-PD-1 újrapróbálás az ipilimumabbal végzett immunerősítés és a sugárterápiás immunerősítés után fejlett NSCLC esetén (RAD-IO)

Bevételi kritériumok:

1. Bizonyítottan diagnosztizálták a visszatérő, előrehaladott NSCLC-t, függetlenül a szövettani altípustól.
2. Legyen hajlandó és képes írásos beleegyező nyilatkozatot adni a tárgyaláshoz.
3. Még mindig mérhető betegséggel kell rendelkeznie a RECIST 1.1 alapján az SBRT vizsgálat alkalmazása után. Azok a léziók, amelyeket a vizsgálat előtt besugároztak, de a besugárzás óta előrehaladott, de a vizsgálatba való bevonást megelőzően, mérhető betegségként tekinthetők.
4. Újonnan nyert szövetet kell biztosítaniuk egy tumorsérülés mag- vagy excíziós biopsziájából, és hajlandóak legyenek egy második biopsziára bármilyen nem besugárzott lézióból a sugárkezelést és az immunmoduláló kezelést követően. Ez az elváltozás RECIST mérésekhez használható.
5. Az ECOG teljesítményskálán a teljesítmény állapota 0 vagy 1.
6. IV. stádiumú NSCLC legalább PD-(L)1 blokáddal kezelt. Nincs meghatározva a korábbi szisztémás kezelési vonalak maximális száma. A PD-(L)1 gátlással szembeni elsődleges vagy szerzett rezisztenciával rendelkező betegek alkalmasnak tekinthetők. Azonban az 1. stádiumban 12 betegből ≥4, a 2. szakaszban 25 betegből összesen ≥8, a 3. szakaszban pedig 54 betegből összesen ≥27 betegnek kell teljesítenie a szerzett rezisztencia definícióját. Ezenkívül legfeljebb 27 PD-L1-negatív daganatban szenvedő beteg kerül bele.
7. Legalább 2 különálló (metasztatikus) léziója legyen, amelyek közül az egyik alkalmas besugárzásra, egy másik pedig biopsziára és RECIST tumorértékelésre.
8. Mutassa be a megfelelő szervműködést. Minden szűrőlaboratóriumot el kell végezni a kezelés megkezdését követő 14 napon belül.
9. A fogamzóképes korú női alanynak negatív szérum terhességi tesztet kell mutatnia a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadása előtt 72 órán belül. Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség.
10. A fogamzóképes korú női alanyoknak hajlandónak kell lenniük két fogamzásgátlási módszer alkalmazására, vagy műtétileg sterileknek kell lenniük, vagy tartózkodniuk kell a heteroszexuális tevékenységtől a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 6 hónapig. Fogamzóképes korú alanyok azok, akiket műtétileg nem sterilizáltak, vagy 1 évnél hosszabb ideig nem volt menstruációmentes.
11. A férfi alanyoknak bele kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlási módszer használatába, a vizsgálati terápia első adagjával kezdődően az utolsó vizsgálati terápia adagját követő 6 hónapig.

Kizárási kritériumok:

Az alanyt ki kell zárni a vizsgálatból, ha:

1. Nemdohányzással kapcsolatos célozható vezető mutációja van, pl. EGFR, ALK, RET vagy ROS1. Előrehaladott NSCLC-ben szenvedő betegek dohányzással összefüggő célzott vezetőmutációval, pl. A KRAS vagy BRAF megfelelőnek tekinthető, ha a kórelőzményük ≥10 PY, de csak akkor, ha a célzott terápia minden lehetőségét kimerítették, és ha a korábbi PD-(L)1-blokád előrehaladtával történt.
2. Jelenleg részt vesz vagy részt vett egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban, vagy vizsgálati eszközt használ a kezelés első adagját követő 4 héten belül.

3. Nem gyógyult meg (pl. ≤ 1. fokozat vagy kiinduláskor) a korábban alkalmazott szer okozta nemkívánatos események miatt.

   • Megjegyzés: A ≤ 2. fokozatú neuropátiában szenvedő alanyok kivételt képeznek e kritérium alól, és jogosultak lehetnek a vizsgálatra.
   • Megjegyzés: Azok a betegek, akiknél jelentős autoimmun mellékhatások jelentkeztek a korábbi PD-(L)1-ellenőrzőpont gátlással kapcsolatban, azaz szteroidok vagy más gyulladáscsökkentő gyógyszerek alkalmazására volt szükség, és/vagy a PD-(L)1 ellenőrzőpont gátlásának (átmenetileg) felfüggesztésének szükségessége , akkor megfelelőnek tekinthető a koordináló vizsgálóval folytatott megbeszélést követően, ha a nemkívánatos események megszűntek, azaz ≤ 1. fokozat vagy a kiindulási állapotnál.
   • Megjegyzés: Ha az alanyok jelentős műtéten estek át (amely általános vagy spinális érzéstelenítést és kórházi felvételt igénylő sebészeti beavatkozást jelent), akkor a terápia megkezdése előtt megfelelően felépülniük kell a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből. A vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül nagyobb műtét nem megengedett.
4. Az 1. vizsgálati napot megelőző 3 hónapon belül bármely daganat helyén korábban radikális besugárzást kapott. A korábbi palliatív besugárzás bármely daganat helyén nem minősül kizárási feltételnek; ez a hely azonban nem lesz alkalmas SBRT-re, biopsziás lokalizációra vagy RECIST tumorértékelésre ebben a vizsgálatban.
5. Korábban kapott olyan antitestet vagy gyógyszert, amely specifikusan a PD-(L)1 blokádtól eltérő T-sejt-kostimulációt vagy ellenőrzőpont-utakat céloz meg, pl. anti-CD137 vagy CTLA-4 antitest.

6. Kontrollálatlan központi idegrendszeri (CNS) metasztázisokkal rendelkező betegek. Azok a betegek, akiknél a kezelés megkezdése előtt legfeljebb 2 cm-rel kezeletlen, tünetmentes központi idegrendszeri áttétek jelentkeznek. Azok a betegek, akiknek bármilyen tüneti, 2 cm-nél nagyobb központi idegrendszeri elváltozásuk van, jelentős környező ödémát mutatnak az MRI-vizsgálaton, vagy akiknek leptomeningeális betegségük van, nem vehetők igénybe. Azok a betegek, akiket korábban központi idegrendszeri áttétek miatt kezeltek, akkor jogosultak, ha megfelelnek az itt említett kritériumoknak.

   Megjegyzés. Az agyi elváltozás nem módosítható az SBRT vizsgálat során.

7. Ismert további rosszindulatú daganata, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényel.
8. Aktív autoimmun betegsége van, vagy dokumentált klinikailag súlyos autoimmun betegsége vagy szindrómája van, amely szisztémás szteroidokat vagy immunszuppresszív szereket igényel. Nem zárják ki a vizsgálatból azokat az alanyokat, akiknek időszakos hörgőtágító vagy helyi szteroid injekciót kell alkalmazniuk. Aktív vagy anamnézisében autoimmun betegségben vagy szindrómában szenvedő betegek, akiknél jelentős mellékhatások nélkül estek át a PD-(L)1-ellenőrzési pont gátlása, azaz nincs szükség szteroidok vagy más gyulladáscsökkentő gyógyszerek alkalmazására és/vagy a PD (átmenetileg) felfüggesztésére. Az -(L)1 ellenőrzőpont gátlása a koordináló vizsgálóval folytatott megbeszélést követően alkalmasnak tekinthető ebben a vizsgálatban. A szisztémás kortikoszteroidok ≤10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű immunszuppresszív dózisára vonatkozó követelmény is megfelelőnek tekinthető megbeszélés után.
9. Tünetekkel járó intersticiális tüdőbetegségre vagy aktív, nem fertőző tüdőgyulladásra utal.
10. Aktív fertőzése van, amely szisztémás terápiát igényel.